החיסונים לקורונה היו רק יריית הפתיחה. על פי כל הסימנים, נראה ש-RNA עומד לשמש בסיס למגוון עצום של טכנולוגיות רפואיות וביולוגיות כבר בעתיד הקרוב

לכל היצורים החיים בכדור הארץ, מהחיידק הקטן ביותר ועד גדולי היונקים, וגם לנו בני האדם, יש מידע גנטי שמקוּדד ומאוכסן במולקולות ה-DNA שבתאיהם. המידע הזה מקנה לכל מין ביולוגי, ולכל פרט באוכלוסייה, את התכונות שעושות אותו למה שהוא: חיידק שחפת, עץ אזדרכת או אישה בעלת עיניים חומות ורתיעה מכוסברה.

כדי שהמידע הגנטי יהפוך לתכונה פיזית, יש לתרגם אותו למולקולות שמסוגלות לבצע פעילות ביוכימית – למשל אנזימים, ליצור מבנים כמו סיבי שריר וקורי עכביש,  או להעביר מידע בין תאים כפי שעושים קולטנים או הורמונים. עד לפני כמה עשרות שנים, כל הפעולות האלה נחשבו לממלכתם הכמעט בלעדית של החלבונים. אולם בשנים האחרונות מתברר יותר ויותר שמולקולות RNA על שלל סוגיהן, שנחשבו רק למתווכות בין החומר התורשתי שב-DNA לחלבון הסופי, מסוגלות לבצע גם הן משימות מורכבות וחשובות. הגילויים החדשים האלה הפכו את חקר ה-RNA לאחד התחומים הלוהטים והמסקרנים ביותר של המאה ה-21 במחקר הביולוגי, ברפואה ובתחומים רבים נוספים.

מולקולה של RNA (שליח) | איור: MattLphotography, Shutterstock
מסוגלות לבצע משימות מורכבות וחשובות. מולקולה של RNA (שליח) | איור: MattLphotography, Shutterstock

מה זה RNA?

RNA היא מולקולה הדומה במבנה שלה ל-DNA. היא מורכבת מצירופים של ארבעה בסיסים חנקניים על גבי מולקולת סוכר, שאפשר להתייחס אליהם כאותיות הקוד הגנטי. אולם בעוד שב-DNA ארבע האותיות הן A,G,T ו-C, במולקולת ה-RNA הבסיס המסומן באות T הוחלף בבסיס המסומן ב-U.  בנוסף, יש הבדל במבנה הכימי של השלד הסוכרי שעליו מורכבים הבסיסים. הבדל זה מביא לכך שמולקולת ה-RNA פעילה יותר מבחינה כימית ולכן גם פחות יציבה. מולקולות ה-DNA מופיעה ברוב המקרים כשתי שרשראות ארוכות מאוד, בנות עשרות אלפי עד מאות מיליוני אותיות, במבנה המפורסם שנקרא "הסליל הכפול". רוב מולקולות ה-RNA נמצאות כשרשראות יחידות וקצרות יותר, אולם מולקולות RNA מסוגלות ליצור סליל כפול עם מולקולות RNA או DNA אחרות, כמו גם להתקפל על עצמן וליצור מבנה תלת-ממדי שבחלקו יש סליל כפול. 

מולקולות RNA נוצרות באמצעות מנגנון העתקה על גבי ה-DNA – מנגנון השעתוק. כלומר מולקולות RNA הן העתקים של חלקים מה-DNA, אם כי ברוב המקרים לאחר ההעתקה הן עוברות תהליכי עיבוד נוספים כמו קיצוץ, עיכול חלקי או שחבור (splicing): הוצאה של חלקים מה-RNA וחיבור מחדש של החלקים הנותרים. 

מולקולות RNA יוצאות דופן הן החומר הגנטי של נגיפים מסוימים כמו נגיפי הקורונה, השפעת או הכלבת. אצל נגיפים כאלה החומר הגנטי אינו העתק של מקטעי DNA אלא של מולקולות RNA אחרות.  

איור של נגיף הכלבת וגדיל ה-RNA שלו | איור: Designua, Shutterstock
אצל נגיפים מסוימים RNA הוא החומר הגנטי, ולא DNA. איור של נגיף הכלבת וגדיל ה-RNA שלו | איור: Designua, Shutterstock

סוגי RNA

יש עשרות סוגים של מולקולות RNA. הסוג המוכר ביותר הוא RNA שליח, messenger RNA או פשוט  mRNA. זו מולקולה באורך כמה מאות עד כמה אלפי אותיות המכילה את הקוד לייצור חלבון. ה-mRNA  הוא למעשה "עותק עבודה" של גן מסוים מה-DNA בגרעין התא, והוא מועבר מהגרעין אל הריבוזומים, המייצרים את החלבון לפי רצף האותיות, בתהליך שנקרא תרגום.

סוג נוסף הוא ה-RNA ריבוזומלי, או rRNA, וכמו שאפשר להבין משמו הוא חלק מהמבנה של הריבוזום עצמו,  עם מספר רב של חלבונים. הריבוזומים הם המכונות התאיות שמתרגמות RNA שליח לחלבון.

סוג נוסף של RNA המעורב בייצור החלבונים מכונה RNA מעביר, transfer RNA או בקיצור tRNA. זו משפחה של מולקולות RNA קטנות, כ-70 אותיות, שכל אחת מהן מתחברת לאחת מ-20 חומצות האמינו הבונות את החלבונים. מולקולת ה-tRNA מעבירה את חומצת האמינו שלה לשרשרת החלבון הנוצרת על פי הקוד הגנטי על גבי ה-RNA השליח.

לצד אלה יש עוד סוגים רבים מאוד של RNA, בהם: 

SRP RNA – מולקולה המעורבת בייצור חלבונים שפועלים בקרום התא או מופרשים החוצה מהתא.

miRNA (מיקרו RNA) – מולקולה קטנה בת 22 אותיות שמשתתפת בתהליכי בקרת תרגום ופירוק RNA.

snoRNAs ו-snRNAs – המשתתפות בתהליכי שחבור ועיבוד RNA בגרעין התא או בגרעינון.

TERC - מולקולות RNA המשתתפות בייצור הטלומרים, הקצוות של הכרומוזומים.

lncRNA – מולקולות RNA ארוכות שאינן מקודדות לחלבונים (אם כי ייתכן שחלקן מקודדות חלבונים קטנים), וממלאות תפקידים רבים בתא, בהם בקרת שעתוק, בקרת שחבור, עריכת RNA, בקרת פירוק RNA ועוד. 

XIST – מולקולת RNA ארוכה שחשובה להשתיק את אחד משני כרומוזומי X אצל נשים.

siRNA, RNAi – מולקולות RNA המעורבות בפירוק ובקרה של RNA שליח ומולקולות RNA אחרות.

circRNA – מולקולת RNA בצורת טבעת  המשתתפת כנראה בבקרת תרגום ופירוק RNA, ואולי גם מקודדת  חלבון.

sRNA – מולקולות RNA קטנות שמשתתפות בבקרת שעתוק ותרגום. משפיעות על כל הפעילויות הביוכימיות בחיידקים ובארכיאונים.

למגוון העצום של סוגי RNA יש מגוון רחב של תפקידים בסוגי תאים שונים. את חלקם אנו מכירים היטב, ועל אחרים אנו יודעים מעט מאוד. 

מבנה הריבוזום | איור: CHRISTOPH BURGSTEDT / SCIENCE PHOTO LIBRARY
בתרגום החלבונים מעורבים סוגים רבים של RNA, בהם rRNA המרכיב את הריבוזום עצמו, RNA שליח המספק את המידע על רצף החלבון ו-tRNA. מבנה הריבוזום | איור: CHRISTOPH BURGSTEDT / SCIENCE PHOTO LIBRARY 

חיסונים ותרופות

המונח RNA הפך שגור בתקשורת הפופולרית בעקבות מגפת הקורונה, COVID-19, ופיתוח חיסוני ה-mRNA נגדה. אמנם ניסויים קליניים בחיסוני mRNA נגד מחלות אחרות החלו כבר לפני מעט יותר מעשור, אולם חיסוני ה-mRNA של החברות פייזר ומודרנה למחלת הקורונה היו הראשונים שעברו את כל שלבי הבקרה והופצו לאוכלוסייה. השימוש הנרחב בחיסונים האלה איפשר לאסוף מידע רב על אופן פעולתם, על יעילותם, ועל תופעות הלוואי שלהם. מידע זה יעזור בפיתוח החיסונים הבאים שיפותחו נגד הקורונה ונגד מחלות אחרות. מודרנה, למשל,  עובדת על פיתוח חיסוני RNA נגד נגיפי שפעת, CMV, HIV, זיקה, ניפה, RSV ועוד. גם מעבדות אחרות מפתחות חיסוני mRNA, ויש מחקרים על חיסוני RNA נגד סרטן ונגד מחלות אוטואימוניות.

נוסף על חיסונים יש טיפולים תרופתיים המבוססים על מולקולות RNA. ב-25 השנים האחרונות אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אחת-עשרה תרופות מבוססות RNA בעלות כמה סוגים של מנגנוני פעילות. רובן מבוססות על מנגנון antisense RNA – הקוד הגנטי המשלים של ה-RNA השליח. מולקולת ה-antisense נקשרת היטב ל-RNA השליח המתאים, ונוצר סליל כפול, מה שגורם להפסקת תרגום ה-RNA השליח, והפסקת ייצור החלבון שהוא מקודד. התרופה הראשונה מסוג זה אושרה לשימוש בשנת 1998,  לטיפול לאחר הדבקה בנגיף CMV. תרופות נוספות מסוג זה פותחו עבור חולים במחלות גנטיות, כגון מחלת דושן, ועמילואידוזיס נוירופתית משפחתית – מחלה תורשתית המאופיינת בניוון הדרגתי של מערכת העצבים. 

סוג נוסף של תרופות, שהראשונה בהן אושרה לשימוש ב-2018 לעמילואידוזיס נוירופתית משפחתית, מבוסס על מולקולות siRNA, המשבשות ייצור של חלבונים הקשורים להתפתחות המחלה. מאז אושרו לשימוש עוד שלוש תרופות כאלה למחלות אחרות. חברת Eleven Therapeutics הישראלית מפתחת לראשונה תרופת siRNA כטיפול מונע נגד קורונה. במחקר שפורסם באתר הפרסום המקדים bioRxiv וטרם עבר ביקורת עמיתים, מדעני החברה מדווחים כי סרקו ספרייה של 16,000 מולקולות siRNA ומצאו לפחות עשר שהיו יעילות נגד כל הווריאנטים המוכרים של נגיף הקורונה. על סמך ניסוי ששילב הכנסה של מוטציות לא מוכרות לחלבון הספייק של הנגיף, החוקרים מעריכים שהמולקולות יהיו יעילות גם נגד רבים מהווריאנטים שיופיעו בעתיד. החוקרים הראו עוד כי מתן הטיפול כתרסיס לאף הגן על אוגרים מפני המחלה, וכך סלל את הדרך לניסויים בבני אדם בעתיד. 

הסוג השלישי של תרופות RNA הוא מסוג aptamer RNA. זהו RNA שנקשר לחלבון מסוים וכך מונע את פעילותו. הטיפול היחיד מסוג זה שאושר בינתיים הוא למחלת ניוון עיניים מקולרי. תרופות נוספות משלושת הסוגים הללו, למשל לטיפול במחלת ניוון שרירים שדרתי (SMA), כמו גם תרופות המבוססות על  miRNA, שנועדו למניעת תרגום RNA שליח, נמצאות בשלבים שונים של מחקר.

רוב התרופות פועלות על חלבונים או על DNA, אך כיום מפתחים חוקרים תרופות שנועדו לפעול על מולקולות RNA . המטרה היא למצוא חומרים שייקשרו למולקולת RNA בעלת מבנה מסוים, ולהשתמש בהם כתרופות.  לדוגמה, במחקר שפורסם בשנת 2020, דיווחו חוקרים מארצות הברית כי מצאו מולקולה שנקשרת ל- pre-miRNA-21, מולקולה שממנה גוזר התא מולקלה בשם וmiRNA-21, החשובה להתפתחות גרורות של סרטן השד וסרטן הריאות. התרופה מונעת את חיתוך מולקולת המוצא וכך נקטע ייצור ה-miRNA-21. שימוש בתרופה בעכברים צמצם במחצית את התפתחות הגרורות. לאחרונה אף פורסמה תרופה נוספת שמונעת את ייצור miR-21 ומאטה את יכולת החלוקה של תאי סרטן בתרבית. תרופות נוספות הפועלות על RNA ונמצאות בפיתוח  מיועדות לטיפולים לסוכרת, למחלת ניוון השרירים ALS, לדלקת כבד נגיפית C, לניוון שרירים שדרתי, לטיפול אנטיביוטי ועוד.

מפעל לייצור חיסוני mRNA נגד נגיף הקורונה | צילום: wacomka, Shutterstock
פריצת הדרך בהתמודדות עם המגפה. מפעל לייצור חיסוני mRNA נגד נגיף הקורונה | צילום: wacomka, Shutterstock

קריספר – טיפול גנטי והשבחה גנטית

רבות כבר נכתב על קריספר (CRISPR) – מערכת חיסון נרכשת של חיידקים, המיועדת להגן עליהם מפני נגיפים ומבוססת על פעילות משולבת של אנזים חותך DNA ושל מולקולת RNA קצרה שמסמנת "כתובת" משלוח למקום החיתוך המתאים. פיתוחים של כמה צוותי מחקר איפשרו להתאים את המערכת לעריכה גנטית בכל יצור חי – חיידקים, פטריות, צמחים, בני אדם ובעלי חיים אחרים. את המחקרים בנושא הובילו בין השאר  ג'ניפר דאודנה (Doudna) ועמנואל שרפנטייה (Charpentier), שקיבלו על כך פרס נובל ברפואה ב-2020, ושל  פנג ז'אנג (Zhang), שניצח בקרב המשפטי על הפטנט.  

הציפיות העיקריות ממערכות קריספר בעתיד הקרוב הן שימוש בשיטה לטיפולים רפואיים בבני אדם ולשימושים חקלאיים כמו הגדלת תפוקה, שיפור עמידות או הארכת חיי מדף. חברת רבות משתמשות בקריספר להשביח זנים או לייצר זנים עמידים של תירס, חיטה, סויה, תפוח-אדמה, בננה וצמחים אחרים. המכשול העיקרי בתחום הוא הנושא של רגולציית GMO – בקרה המחייבת לתייג מוצרים מזנים שהושבחו בהנדסה גנטית – וכך פוגעת ביכולת השיווק של מוצרים אלה במדינות מסוימות. מבחינה ביולוגית, במקרים רבים אין הבדל בין מוטציות טבעיות שנבררו בהכלאה לעומת שימוש בקריספר. למעשה, שימוש בהכלאות  עלול להכניס שינויים גנטיים לא-רצויים, לעומת שימוש מדויק בקריספר (בהקשר זה, מומלץ להאזין לפרק 9 בהסכת "החקולטה" של הפקולטה לחקלאות, מזון וסביבה של האוניברסיטה העברית). בארצות הברית ובחלק ממדינות דרום אמריקה, טכנולוגיית קריספר אינה נכללת באזהרת GMO אך השיווק של מוצרים מהונדסי-קריספר עוד לא החל. המוצר החקלאי הראשון שהונדס בקריסר ויצא לשוק היא עגבניה המשווקת ביפן, ועשויה לפתוח את השוק למוצרים נוספים.

המבנה המולקולרי של מערכת CRISPR-Cas-9 | איור: BIOLUTION GMBH / SCIENCE PHOTO LIBRARY
מהשבחת תוצרת חקלאית ועד תיקון מומים מולדים בעובר. המבנה המולקולרי של מערכת CRISPR-Cas-9 | איור: BIOLUTION GMBH / SCIENCE PHOTO LIBRARY

בהקשר רפואי, כמה חברות כבר נמצאות בניסויים קליניים בפיתוח טיפולי קריספר למחלות גנטיות, לסרטן או למחלות זיהומיות. המטרה בטיפולים למחלות גנטיות היא להחדיר באמצעות קריספר גֵן תקין במקום הגן הפגום ברקמות שבהן המחלה מתבטאת, כמו תאי דם אדומים או תאי רשתית בעין ובכך לתקן את המחלה. בטיפולים לסרטן, עיקר המאמץ מרוכז בטיפולי אימונותרפיה מסוג CAR-T, שבהם מהנדסים גנטית תאים ממערכת החיסון של החולה, כדי לסייע להם להילחם ביעילות בתאים הסרטניים, אם כי יש חוקרים המציעים חזון מרחיק לכת  יותר לשיפור היכולות של מערכת החיסון. בתחום הטיפולים במחלות זיהומיות אפשר למצוא טכנולוגיות על בסיס קריספר נגד זיהום חיידקים בדרכי השתן או בדם, או ריפוי של איידס.

החזון שנחשב כמעט למדע בדיוני הוא הנדסה גנטית של עובר האדם בשלבי ההתפתחות הראשונים, כדי לתקן עוד בתחילת ההריון מחלה גנטית, או להקנות לו עמידויות למחלות, כמו שמשביחים צמחים כך שיהיו עמידים בפני מזיקים מזיקים או בפני קוטלי עשבים. בשנת 2018 העולם המדעי היה כמרקחה כאשר חוקר סיני השתמש בקריספר כדי להביא לעולם תינוקות עם מוטציה ייחודית שאמורה להגן עליהן מפני הדבקה בנגיף HIV, הגורם לאיידס. החוקר נשלח לכלא בשל עברות אתיות של ניסויים בבני אדם וכן על זיוף מסמכים. ככל הידוע זהו עדיין הפעם היחידה שעוברים הושתלו ברחם והגיעו ללידה לאחר שבוצעה בהם עריכה גנטית.  מאז הצביעו מחקרים על סכנות בעריכה גנטית בעוברים, אולם הטכנולוגיה משתפרת מיום ליום ואין ספק שניסויים דומים ייערכו בשנים הקרובות – אולי במדינות עולם שלישי שבהן הפיקוח ירוד. 

הפחד מטכנולוגיה זו נובע לא רק מהאפשרות של טעויות של מערכת קריספר שיגרמו למוטציות אחרות, אלא, בנוסף, הפחד מהשימוש בטכנולוגיה כדי ליצור בני אדם למטרות שונות. המדע בדיוני בספרות ובקולנוע כבר הספיק לתאר עתיד שבו "הנדסה גנטית" משמשת לייצור בני אדם בריאים לחלוטין ו"מושלמים" בעלי מעמד גבוה, בעוד אנשים שנולדו בצורה טבעית נחשבים נחותים. אולם למה לעצור שם? בסוף שנת 2020 כבר הופץ דיווח של המודיעין האמריקאי שבכוונת סין לייצר חיילי-על, דוגמת קפטן אמריקה. בין אם הדיווח נכון או לא, הרעיון בהחלט עשוי לקרום עור וגידים בעשורים הקרובים. חישבו על תכונות נוספות שתרצו להוסיף, מתוך מאגר התכונות של גיבורי-העל החביבים עליכם – ייתכן שילדיכם או נכדיכם יוכלו לבחור להוסיף אותן כאשר יתכננו את ילדיהם.

 אולי בעתיד יהיה אפשר להוסיף לילדים תכונות של גיבורי על, כמו קפטן אמריקה | איור: Anton_Ivanov, Shutterstock
אולי בעתיד יהיה אפשר להוסיף לילדים תכונות של גיבורי על, כמו קפטן אמריקה | איור: Anton_Ivanov, Shutterstock

מעבר של RNA בין תאים ורקמות

כבר בתחילת שנות ה-1970 פרסם החוקר האמריקאי ג'רלד קולודני (Kolodny) מחקר המעיד על אפשרות מעבר של RNA בין תאי בעלי חיים בתרבית. אולם מחקר נוסף בנושא לא פורסם עד שנת 2007. מזה זמן רב היה ידוע שתאים מפרישים לנוזלי הגוף כמו דם, רוק וחלב, בועיות זעירות הנקראות אקסוזומים, שיכולות  להיקלט בתאים סמוכים או לנדוד בגוף ולהיקלט בתאים רחוקים. הביולוג השוודי יאן לוטוואל (Lötvall) מצא בשנת 2007 שבועיות אלה מכילות סוגים שונים של RNA. מאז מחקרו פורסמו עשרות אלפי מחקרים שעסקו בזיהוי ההרכב של אקסוזומים ושל בועיות אחרות, ובגילוי אילו מולקולות RNA הם מכילים ומה תפקידיהן. רוב התפקידים קשורים ככל הנראה לבקרה על תרגום או פירוק של RNA שליח בתאי המטרה הקולטים את האקסוזומים, אם כי ישנם סוגי RNA כגון vault RNA שתפקידם לא ברור. מולקולות של חצי tRNA שנמצאו באקסוזומים משפיעות על פעילות מערכת החיסון, כמו גם על התכונות של הצאצאים דרך השפעה על תאי הזרע אצל האב. ייתכן של-RNA באקסוזומים תפקיד גם בהתפתחות כמה סוגים של סרטן. מכיוון שגם תאי סרטן מפרישים אקסוזומים, חוקרים מנסים להשתמש בזיהוי "חתימת RNA סרטני" של אקסוזומים בדם כאמצעי לגילוי סרטן. אולם למרות המחקר הנרחב, עדיין רב הנסתר על הנגלה.

מחקר מעניין מצא כי יש מולקולות RNA שליח שיכולות לעבור בין תאי עצב באמצעות מנגנון דמוי-נגיפי. זו אינה המולקולה היחידה מסוג זה, ופנג ז'אנג – ממפתחי טכנולוגיית קריספר – פרסם מחקר על השימוש האפשרי במנגנון זה לצורך העברת RNA בין תאים. מנגנון נוסף שמאפשר להעביר RNA בין תאים גילו כותב שורות אלה וחוקרים אחרים: תאים מסוימים מייצרים ננו-צינוריות המאפשרות מעבר של RNA שליח ביניהם.  בעוד שממצאים אלה הם חדשים ככל הנוגע לבעלי חיים, מעבר של מולקולות RNA בין תאים ורקמות בצמחים התגלה כבר בשנת 1995. לתנועת ה-RNA על סוגיו בין רקמות הצמח ישנו תפקיד משמעותי בצמיחה, בפריחה ובהתאמת הצמח לתנאי הסביבה.

אקסוזומים משתחררים מתא בזרם הדם | איור: NICOLLE R. FULLER / SCIENCE PHOTO LIBRARY
מדענים עדיין מנסים להבין אילו סוגי RNA הם מכילים ומה תפקידיהם. אקסוזומים משתחררים מתא בזרם הדם | איור: NICOLLE R. FULLER / SCIENCE PHOTO LIBRARY

 למידה וזכרון

"למדתי לדבר בעזרת אימון RNA לפני שנים רבות. [...] אתה תופתע כמה מהר תלמד עם זריקות RNA שיעזרו לך ללמוד". כך מתוארת שיטת הלימוד העתידנית בספר "עולם מחוץ לזמן" של לארי ניבן. אכן, ל-RNA יש קשר הדוק ללמידה וזיכרון. יצירת הקשרים בין תאי עצב וכן התחזקותם או החלשותם הם חלק מתהליכי הלמידה ויצירת הזיכרון. מחקרים בשני העשורים האחרונים מראים שיש חשיבות עצומה לשליחתן  של מולקולות RNA שליח של אלפי גנים אל קצות השלוחות הארוכות של תאי העצב – כאשר רק שם ה-RNA מתורגם לחלבון. תהליך התרגום תלוי גם בהעברת אותות חשמליים בין תאי העצב, כאשר מחקרים מראים ש-RNA שליח שנמצא ליד קשר פעיל בין תאי העצב עובר תרגום, בעוד מולקולות RNA הנמצאות ליד קשרים שלא הופעלו – לא מתורגמות עדיין. מקורן של חלק ממחלות הניוון העצבי נובע ככל הנראה מפגיעה ביכולת העברת ה-RNA לאורך השלוחות האלה, או בבקרה על התרגום שלהן. מחקרים רבים מנסים ללמוד כיצד תהליך זה גורם למחלה ואם יש טיפולים מכוונים לתהליך זה שימנעו את התפתחות המחלות הללו יעזרו לחולים בדרכים אחרות.

הרעיון של שימוש בהזרקת RNA  מסוים לתאי העצב כ"קיצור דרך" ללמידה קוסם לחוקרים. במחקר שנערך לאחרונה על חלזונות ים חוקרים מקליפורניה אכן ניסו לעשות בדיוק את זה – לקחת RNA מתוך תאי עצב של חיות שלמדו פעולה מסוימת, ולהזריק אותו לחיות שלא למדו זאת. לטענת החוקרים הזרקת ה-RNA הובילה  ללימוד של הפעולה, אך מסקנותיהם שנויות במחלוקת.

עם זאת, ייתכן שאחד או יותר מהמנגנונים שתוארו בחלק הקודם, כגון אקסוזומים או ננו-צינוריות, ישמש בעתיד למשלוח RNA לתאי עצב מסוימים במוח, כדי לזרז את תהליך הלימוד או ליצור זיכרון מסויים – בדומה לחזונו של ניבן.

חילזון "ארנבת הים" ששימש במחקר המסקרן | מקור:  ROGER HALL / SCIENCE SOURCE / SCIENCE PHOTO LIBRARY
המסקנה שאפשר להעביר ידע עדיין שנויה במחלוקת. חילזון "ארנבת הים" ששימש במחקר המסקרן | מקור:  ROGER HALL / SCIENCE SOURCE / SCIENCE PHOTO LIBRARY

אבולוציה בהובלת ה-RNA

מכיוון שהחומר הגנטי של כל היצורים החיים הוא DNA, רוב המחקר האבולוציוני מתרכז בשאלות כיצד שינויים ברצף ה-DNA, או קשירה של חומרים מסוימים אליו – אפיגנטיקה, משפיעים על התהליך האבולוציוני. אולם בעשור האחרון הולך ומתברר גם התפקיד של מולקולות RNA בתהליך האבולוציוני. עודד רכבי מאוניברסיטת תל-אביב הוא אחד החוקרים המובילים בתחום. מחקריו בתולעים שטוחות הראו שמולקולות RNA קטנות שנוצרות במהלך חייה של האם בתגובה למחלות או כתוצאה ממצבי עקה מועברות לצאצאיה, ומשפיעות על תכונות האופי של הצאצאים גם למשך כמה דורות קדימה. רכבי אף הראה כי מידע שנלמד ונשמר בזיכרון בתאי העצב של האם מועבר לצאצאים באמצעות מולקולות RNA. כמוזכר למעלה, מחקרים ביונקים הראו שמעבר של חצאי tRNA לתאי הזרע של האב בתגובה לתנאי תזונה שונה משפיעים על התכונות המטבוליות של צאצאיו. תופעות אלו, בדומה לתחום מחקר האפיגנטיקה, מלמדות אותנו שתיאוריית האבולוציה של ז'אן בטיסט למארק, שעל פיה תכונות שנרכשות במהלך החיים מועברות בתורשה לצאצאים לא היתה שגויה לחלוטין, ויש לשלב אותה בתורת האבולוציה הדרוויניסטית.

תחום נוסף שבו RNA משחק תפקיד חשוב הוא חקר ראשית החיים. עולם ה-RNA היא תיאוריה שעל פיה המולקולות הביולוגיות הראשונות היו מולקולות RNA. בשנים האחרונות, תיאוריה זו זכתה למספר חיזוקים, כגון מחקרים שהראו שמולקולות RNA ארוכות יכולות להיווצר בצורה טבעית ופשוטה על זכוכית געשית, ושמולקולות tRNA עשויות היו לייצר את החלבונים הראשונים. תחום מחקר זה חשוב לא רק להבנה כיצד התפתחו החיים על כדור הארץ, אלא כחלק מתחום מחקר רחב יותר – אסטרוביולוגיה, אשר חוקר, בין השאר, את האפשרות של התפתחות חיים בכוכבי לכת אחרים.

איור של RNA במרכיב מרכזי ב"מרק הקדום" שבו נוצרו החיים | איור: BILL SANDERSON / SCIENCE PHOTO LIBRARY
תובנות חדשות על החיים בכדור הארץ, ואולי גם במקומות אחרים. איור של RNA במרכיב מרכזי ב"מרק הקדום" שבו נוצרו החיים | איור: BILL SANDERSON / SCIENCE PHOTO LIBRARY

ביולוגיה מלאכותית: גלאים, מתגים ומכונות מולקולריות

ביולוגיה מלאכותית (סינטטית) היא תחום מחקר חדש יחסית, שבו חוקרים מנסים לתכנן מחדש מערכות ביולוגיות חדשות. אחד הכיוונים בתחום הוא הייצור של יצורים בעלי קוד גנטי מורחב, שיאפשר תרגום של מולקולות RNA שליח בדרכים שאינן קיימות בטבע – וכך לקבל חלבונים עם תכונות חדשות ומיוחדות. גישה נוספת היא שימוש במתג RNA, שהוא מנגנון בקרה שבו רצף RNA מסוים מסוגל לזהות מולקולה כלשהי כמו  חומצת אמינו, סוכר, ברזל או אנטיביוטיקה. בעקבות קישור המולקולה ל-RNA, המבנה של המתג משתנה וכך הוא מפעיל, או מכבה, תהליך כלשהו בתא. לדוגמה, חוקרים ייצרו מתג RNA שמזהה היסטמין – מולקולה שמתווכת את התגובה האלרגית – ומפעיל בתגובה תרגום של חלבונים.

מולקולות RNA רבות משמשות "פיגומים" לצורך ייצור של מבנים בתא. המבנה המפורסם ביותר הוא הריבוזום, אך יש מבנים רבים נוספים בתא הנשענים על מולקולות RNA ארוכות. במעבדתו של רועי עמית בטכניון מנסים ליצור פיגומי RNA מלאכותיים, כדי שמבנה המבוסס עליהם יהיה כר לפעילות של אנזימים שונים.

שימוש נוסף של RNA בביולוגיה מלאכותית הוא ייצור של גלאים ביולוגיים (biosensors) – מערכות שמיועדות לזהות חומרים מסוימים ולהתריע על כך, לדוגמה באמצעות שינוי צבע התמיסה. גלאים רבים, המבוססים על טכנולוגית קריספר, מיועדים לזהות חומר גנטי של נגיפים וחיידקים. סוג נוסף של גלאים מבוסס על מולקולות RNA אשר, בדומה למתגים, נקשרות למולקולות קטנות. אך במקום להפעיל או לכבות תהליך כמו תרגום או שעתוק, הגלאי מפעיל מולקולה פלואורסצנטית שפולטת אור.

לבסוף, נחקרות גם היכולות של ריבוזימים – מולקולות RNA בעלות פעילות אנזימטית כגון חיתוך RNA, שינויים כימיים על גבי RNA, ויכולות שכפול.

סיכום

המגוון הרחב של מולקולות RNA והפעילות הביולוגית שלהן הפכו אותן לכר פורה למחקרים חדשניים ופורצי דרך בכל תחומי מדעי החיים, הרפואה, החקלאות והסביבה. אם עד סוף המאה שעברה חשבו שה-RNA אינו אלא מתווך בין ה-DNA לחלבון, ברבע המאה האחרונה אלה המולקולות החשובות ביותר במחקר, ועתיד שלהן עוד לפנינו. 

 

הכתבה מבוססת על הרצאתו של גל חיימוביץ' "העתיד בראי ה-RNA", בכנס עולמות 2021. אפשר לצפות בהרצאה בפאנטוםVOD.
 

תגובה אחת

  • אנונימי

    עולם הRNA לא נשמע מאוד הגיוני

    עד עכשיו אין דרך לRNA הזה להשתכפל וגם היווצרות של RNA זה דבר מורכב ביותר. יש חוקרים שמאמינים להם שצריך פתרון אחר מאשר זה. מציע לחפש ולקרוא על כך.