ה"פתיל" שקוצב
את אורך החיים

האם אנחנו מוכרחים להזדקן? אם תשאלו את חוקר הזיקנה דיוויד סינקלייר (Sinclair), מחבר רב המכר "תוחלת חיים: למה אנחנו מזדקנים ולמה זה לא חייב לקרות", התשובה, כפי שמשתמע משם ספרו, שלילית. מנקודת מבטו, זיקנה היא לכל היותר מחלה שאפשר לטפל בה, ולא תהליך טבעי ובלתי נמנע שאין לנו שליטה עליו, כפי שהורגלנו לחשוב.

אם זה אכן המצב, סימן שמתרחשים בגופנו תהליכים שגורמים לתופעות המלוות את ההזדקנות, ואם נדע להתערב בהם נוכל לבלום את התופעות הללו, או לפחות להאט אותן. אך מהם אותם תהליכים? תיאוריות רבות מנסות להסביר מדוע אנחנו מזדקנים, ואחת המפורסמות שבהן מטילה את האשמה על חשוד עיקרי אחד: הטלומרים שבקצה ה-DNA שלנו.

האם הם הסיבה לכך שאנחנו מזדקנים? טלומרים, מסומנים באדום, בקצוות של כרומוזום X ו-Y | אילוסטרציה: Alfred Pasieka, Science Photo Library

מנגנון הגנה חיוני

הטלומרים תוארו לראשונה בשנות השלושים של המאה העשרים במחקריהם של הגנטיקאים ברברה מקלינטוק (McClintock) והרמן מולר (Muller), שאף זכו על כך בפרסי נובל. ה-DNA שלנו, ושל כל היצורים החיים, ארוז במולקולות ארוכות הנקראות כרומוזומים. במחקריהם על החומר התורשתי של צמח התירס (מקלינטוק) וזבוב התסיסה (מולר), זיהו שניהם מבנים בקצות הכרומוזומים שככל הנראה סייעו בדרך כלשהי להגן על הכרומוזום ולשמור על המבנה שלו. את המושג "טלומר" טבע מולר, מהמילים היווניות telos (קצה) ו-meros (חלק), כלומר "החלק שבקצה".

תארו לראשונה את המבנים המסתוריים בקצה הכרומוזומים. מקלינטוק ומולר | Nobel Prize Foundation

בשלב ההוא עדיין לא ידעו מה הטלומר עושה בדיוק. אך בינתיים פוענח המבנה של מולקולת ה-DNA, שממנה מורכבים הכרומוזומים, והתגלתה בעיה חדשה. ה-DNA הוא מולקולה ארוכה מאוד שמורכבת משני גדילים שמשלימים זה את זה. כשתא כלשהו של יצור מורכב עומד להתחלק, כל ה-DNA שלו משוכפל, על מנת שלכל אחד מתאי הבת יהיה עותק שלם של החומר התורשתי. לצורך הזה, הגדילים מופרדים זה מזה ואנזים, חלבון מבצע פעולה, שנקרא "DNA פולימראז" עובר על כל אחד מהם ובונה מחדש את הגדיל הנגדי לו. אך מאחר שהאנזים פועל בכיוון אחד בלבד, אחד הגדילים משוכפל באופן רציף ואילו השני נבנה מחדש מקטע אחרי מקטע.

הבעיה הגדולה נוצרת כשהשכפול מגיע אל קצה הגדיל השני. בגלל הצורה הלא רציפה שבה הוא נבנה מחדש, נותר בכל חלוקה בדל קטן בקצה הגדיל שלא שוכפל. מכיוון ש-DNA אינו יכול להישמר בתא בתור גדיל יחיד, המידע התורשתי שהיה שמור בקצה הכרומוזום ייהרס ויאבד לצמיתות. בכל חלוקה אבד עוד ועוד מהחומר התורשתי ובמוקדם או במאוחר תפקוד התא ייפגע. זוהי בעיית הכפלת הקצה.

סרטון המראה את דרך שכפול ה-DNA. שימו לב לגדיל התחתון, שנבנה בחלקים:

הבעיה הזו אכן קיימת, אך בפועל חייב להיות לה פתרון כלשהו, אחרת תאים לא היו יכולים להתחלק. במציאות, תאים רגילים יכולים להתחלק 60-40 פעמים בלי לאבד חומר תורשתי, ורק אז הם מפסיקים להתחלק לצמיתות.

ההסבר נמצא רק בשנות השמונים, כשהביולוגית האוסטרלית אליזבת' בלקברן (Blackburn) גילתה שבקצה כרומוזום שבדקה לא היו שום גֵנים, אלא רק רצף של אבני בניין של ה-DNA שחוזר על עצמו שוב ושוב, ולא נראה שהכיל מידע כלשהו. בערך באותו זמן גילה הרופא הבריטי ג'ק שוסטק (Szostak) ש-DNA שהוא הכניס לתאים של שמרים הושמד בתוך זמן קצר למדי. אך כשהשניים חברו יחד והצמידו ל-DNA של שוסטק את הרצפים שזיהתה בלקברן, הם מצאו שכעת ה-DNA הפך חסין מהשמדה. כך התברר שרצף הטלומרים בקצות הכרומוזומים מגן עליהם מפירוק בתוך תאי השמרים. כעבור שנתיים זיהתה הסטודנטית קרול גריידר (Greider) מהמעבדה של בלקברן את האנזים שאחראי על הוספת הרצפים הללו לקצות הכרומוזומים וקראה לו טלומראז. על התגליות הללו זכו השלושה בפרס נובל לרפואה ופיזיולוגיה בשנת 2009.

גילו שתפקיד הטלומרים הוא לשמור על החומר התורשתי. בלקברן (משמאל), גריידר ושוסטק | Nobel Prize Foundation

טלומרים, זיקנה וסרטן

טלומרים, אם כן, הם רצפים חוזרים בקצות הכרומוזומים שתפקידם לשמור על שלמותו של החומר התורשתי. בכל חלוקת תא והכפלה של ה-DNA הוא מתקצר, והטלומרים מבטיחים שההתקצרות הזו תפגע רק בהם, כך שהתא לא יסתכן באובדן של מידע גנטי חשוב. התהליך הזה קורה בכל חלוקה, עד שהטלומרים מתקצרים יותר מדי ואינם מגינים יותר על החומר התורשתי.

כשזה קורה, התא אינו יכול להתחלק עוד והוא עשוי להיכנס למצב של הזדקנות (Senescence). התאים המזדקנים הללו מזיקים מאוד לגוף, שכן הם מפריעים לתפקוד הרקמה שבה הם נמצאים ומפרישים חומרים שגורמים לדלקת כרונית. משערים שהתאים הללו הם אחד הגורמים העיקריים לתופעות הזיקנה, ושאם תימצא דרך להיפטר מהם נוכל להאט את תהליך ההזדקנות ולשפר את איכות חייה ואת בריאותה של האוכלוסייה המבוגרת. מחקרים שנעשו על עכברים זקנים אכן הראו שכשסילקו את התאים הללו מהרקמות שלהם נצפה שיפור ברבות מתופעות ההזדקנות, ואפילו תוחלת חייהם התארכה.

בכל חלוקת תא והכפלה של ה-DNA הוא מתקצר, והטלומרים מבטיחים שההתקצרות הזו תפגע רק בהם. אילוסטרציה של כרומוזומים עם טלומרים, באדום, המתקצרים בכל חלוקה, מימין לשמאל | Shutterstock, Kateryna Kon

תהליך ההזדקנות הזה של התאים אינו מובן מאליו. אחרי הכול, למה שהתאים לא יאריכו את הטלומרים בכרומוזומים שלהם לנצח וכך יוכלו להתחלק ללא הגבלה? ואכן יצורים חיים מסוימים, כמו הלובסטר, מייצרים טלומראז בכל איברי גופם, כך שהטלומרים שלהם מתארכים שוב ושוב והתאים שלהם יכולים להתחלק לנצח.

עם זאת, בתאים הבוגרים של רוב היצורים הרב-תאיים המורכבים הטלומראז אינו פעיל, ולכן מספר החלוקות שלהם מוגבל. אצל בני אדם, למשל, במצב תקין האנזים פעיל בעיקר במהלך ההתפתחות העוברית, וכך התאים יכולים להתחלק במהירות ולאפשר לעובר לגדול ולהתפתח. אך לאחר מכן הוא  מפסיק לפעול ברוב התאים.

אצל אנשים בוגרים הטלומראז ממשיך להיות פעיל בעיקר בתאי גזע. אלו הם תאים שנמצאים ברקמות מתחדשות כמו המעיים, העור ומח העצם ואחראים על חידוש מלאי התאים שם. בסופו של דבר גם החלוקה של תאי הגזע משתבשת, בתהליך המכונה "התשה של תאי גזע". בהיעדר טלומראז, הטלומרים משמשים מעין שעון חול שמצביע על מספר החלוקות שנותרו לתא עד שאינו יכול להתחלק יותר ועליו להזדקן או למות.

אחד ההסברים המקובלים לשאלה למה הטלומרים מתקצרים קשור למחלות הסרטן. סרטן נוצר כשמנגנוני הבקרה על תהליכי החלוקה של תא משתבשים, והתא מתחלק שוב ושוב והופך לגידול ממאיר. שלא במפתיע, ב-95-85 אחוז מסוגי הסרטן נמצא שהטלומראז בתאי הגידול פעיל, ומונע למעשה את מותם הטבעי של התאים. אם כן, נראה כי התקצרות הטלומרים היא מנגנון אנטי-סרטני שהתפתח במהלך האבולוציה וסייע להקטין את הסכנה להתפתחות של גידולים סרטניים.

רק תאים שבהם נמצא האנזים טלומראז יכולים להאריך את הטלומרים שלהם. אילוסטרציה של טלומר שבתוכו נראה רצף ה-DNA, ניתן לראות שהחלק האחרון של אחד הגדילים חסר | Carol And Mike Werner, Science Photo Library

מחלות טלומרים אחרות

בעיות בטלומרים עלולות לגרום גם למחלות אחרות ונדירות יותר, שמכונות בהכללה הפרעות בביולוגיה של טלומרים. מדובר בקבוצה של מחלות שמתאפיינות בטלומרים קצרים במיוחד. הן מתרחשות בעקבות פגמים גנטיים בחלבונים האחראים על תחזוקת הטלומרים.

מחלת הטלומרים הידועה ביותר היא דיסקרטוזיס מולד (DKC). המחלה, שמשפיעה בעיקר על זכרים, מופיעה כבר בלידה ובאה לידי ביטוי בבעיות פיזיולוגיות רבות, שהחמורה מביניהן היא כשל במח העצם שמחייב השתלה. מחלה נוספת הקשורה לביולוגיה של טלומרים היא פיברוזיס ריאתי אידופתי, מחלה מסוכנת שעלולה לגרום נזק חמור לריאות. יש מגוון גורמים שיכולים לגרום למחלה הזאת, אך מחקרים קשרו בינה לבין שינויים גנטיים (מוטציות) בחלבונים הקשורים לביולוגיה של טלומרים.

טיפולים מקצרי טלומרים

לאור חשיבותם הרבה של הטלומרים, אין פלא שנעשים מאמצים ניכרים למצוא דרכים להאריך או לקצר את אורכם בהתאם לצורך. חוקרי סרטן, למשל, מחפשים תרופות שישבשו את פעילות הטלומראז, בתקווה שתאי הסרטן לא יוכלו להמשיך להתחלק יותר ברגע שהטלומרים שלהם יתקצרו מספיק.

בשנת 2019 הכניס מינהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA) את התרופה הניסיונית אימטלסטט (Imetelstat) לטיפול בסרטן במח העצם שנקרא מיאלופיברוזיס, למסלול המהיר של תהליך האישור של טיפולים רפואיים חדשים. התרופה דומה במבנה שלה לטלומרים, ועל ידי כך קושרת אליה חלק מאנזימי הטלומראז ומונעת מהם להאריך את חיי התא הסרטני.

שיטה אחרת שנבחנת בימים אלה מיועדת להרוס תאים שהטלומראז פעיל בהם. מדובר במעין חיסון אנטי-סרטני, שמדרבן את מערכת החיסון לתקוף באופן ממוקד יחסית את התאים הסרטניים. דוגמה לחיסון כזה הוא IVS-2001 שמפתחת בימים אלה חברת התרופות הצרפתית Invectys. התבייתות על טלומראז נחשבת מטרה טובה למדי לחיסון נגד סרטן, שכן רוב התאים בגוף כלל לא מייצרים אותו, ולכן מערכת החיסון תפגע בעיקר בתאים סרטניים. עם זאת, תהיה בהכרח פגיעה גם בתאי הגזע בגוף, שכאמור מכילים טלומראז, כך שחיוני לבחון היטב את מידת הפגיעה בהם לפני שאפשר יהיה לאשר את מתן החיסון לחולי סרטן.

האם תא שהטלומרים שלו ארוכים יותר יהיה תא צעיר יותר? כיום אין עדיין טיפול להארכת טלומרים, אך נעשים מחקרים רבים בנושא | Shutterstock, Inspiring

הארכת הטלומרים – הארכת החיים?

כיוון מחקר אחר, ומסקרן במיוחד, עוסק דווקא בהארכת הטלומרים. מה יהיה אם נוכל לקחת כדור או זריקה של "מאריכי טלומרים", שיצעירו את גופנו וידחו לפחות חלק מתהליכי ההזדקנות?

האפשרות הזאת נשמעת מדהימה, ואכן, חיפוש פשוט בגוגל יציף אתכם בהצעות לתוספי מזון מאריכי-טלומרים-לכאורה של מגוון חברות. תגלו גם שהמרכיב העיקרי ברבים מהם הוא תמצית אסטרגלוס (astragalus). מאחר שהחומר אינו משווק כתרופה, הוא לא נדרש לעבור הליך אישור מפרך, אך היצרנים מבטיחים שהוא מביא להפעלת הטלומראז בתאים. עם זאת, נכון להיום אין ראיות מדעיות מבוססות ליכולת המיוחסת לתמציות הללו להאריך טלומרים או להעניק אריכות ימים.

למעשה, אין כיום אף טיפול מאושר ומבוסס ראיות שמאריך את הטלומרים, אך נעשים מחקרים רבים בנושא. לדוגמה, לפני כשנתיים פורסם מחקר שהציג מולקולה שעשויה להאריך את הטלומרים אצל חולי דיסקרטוזיס מולד. יש לזכור שכל טיפול שיאריך את הטלומרים טומן בחובו את הסיכון לעודד התפתחות תאים סרטניים, ועל כן יהיה צורך במחקרים רבים ומקיפים לפני שיינתן אישור לשווק טיפולים כאלה לציבור הרחב.

חקר הטלומרים נוגע באחדות מהשאלות הגדולות ביותר בחקר הביולוגיה – מדוע אנו מזדקנים, האם אפשר לחיות לנצח או להאריך את החיים, והאם זה בכלל רצוי? ממצאים חדשים על הגורמים המשפיעים על אורך הטלומרים ממשיכים להתפרסם חדשות לבקרים. לדוגמה, מחקר שנערך בהובלת חוקרים מאוניברסיטת תל אביב הראה שאירועים קיצוניים כמו רעב ממושך, יכולים לגרום לאבות להוריש לבניהם טלומרים קצרים יותר. מחקר אחר, שנעשה על תאומים זהים שאחד מהם שהה בחלל והשני נשאר בכדור הארץ, הראה שהטלומרים של התאום ששהה בחלל נהיו ארוכים יותר מאלה של התאום שנשאר בכדור הארץ, אך הם התקצרו מחדש בשובו לכדור הארץ.

האם יש לממצאים האלו השלכות על היכולת שלנו לחיות לאורך זמן בחלל? כדי לענות על זה נזדקק לממצאים נוספים וברורים יותר. אך מה שברור כבר עכשיו משני המחקרים הללו הוא שאורך הטלומרים הוא דבר דינמי ומשתנה, שמושפע מגורמים סביבתיים רבים. ככל שהמחקר המדעי מתקדם כך נחשפים בהדרגה גם סודותיהם של הטלומרים. עימם, אולי, יימצא הסוד לחיים ארוכים.