סקירה מקיפה של המחקרים הרפואיים על טיפולים תרופתיים למחלת COVID-19 מעלה: רובם ברמה נמוכה ולא מאפשרים להסיק דבר

מגפת הקורונה, COVID-19, ממשיכה להתפשט בעולם בקצב מהיר. היא כבר קרוב ל-30 מיליון אנשים וגרמה למותם של מאות אלפים. מחקרים מדעיים ותוצאות של ניסויים רפואיים הקשורים למחלה מתפרסמים חדשות לבקרים, לעיתים בליווי הצהרות לתקשורת שיוצרות הד תקשורתי גדול אשר משפיע גם על קובעי המדיניות. אולם איך יודעים מהו הטיפול הכי יעיל במחלה?

מאמר שהתפרסם בכתב העת הרפואי הבריטי (BMJ) מנסה לעשות סדר במחקרים. המאמר פורסם במקור כבר בסוף יולי 2020, אך צפוי להתעדכן כל כמה שבועות בשנתיים הקרובות לפחות, ככל שיצטברו עוד ועוד מחקרים חדשים. למחקר צורפה אינפוגרפיקה אינטראקטיבית שמאפשרת להשוות בין המחקרים שנסקרים במאמר ולהצליב נתונים ביניהם.

החוקרים – רובם מקנדה, אך יש גם משתתפים מסין, ארצות הברית, אוסטרליה ומדינות בדרום אמריקה ובאירופה – סקרו מאמרים העוסקים במחלת COVID-19. בסך הכול נמצאו 6,853 מאמרים שפורסמו באנגלית ב-25 מאגרי מידע ביבליוגרפיים, ו-432 מאמרים בסינית מתוך שישה מאגרים סיניים. אחרי שסילקו כפילויות ומאמרים שאינם רלוונטיים, נותרו 32 מאמרים שהתאימו לדרישות החוקרים: כאלה שתיארו מחקרים קליניים שבהם החולים חולקו באקראי בין קבוצת הטיפול בתרופה לבין קבוצת "טיפול רגיל" או טיפול דמה (פלצבו). 23 מהמחקרים נכללו בגרסה הנוכחית של המאמר ותשעת האחרים יתווספו בעדכון הבא. 

המאמר לא דן כלל במחקרים על ניסויים קליניים לחיסון, טיפולים בנסיוב, טיפולים תזונתיים, טיפולים סיניים מסורתיים וטיפולים שלא כללו התערבות תרופתית, אלא רק בטיפולים תרופתיים למחלה. הטיפולים האחרים רוכזו ברשימה נפרדת שאינה מוצגת במאמר הנוכחי, וייתכן שחלקם ייסקרו במאמר נפרד בהמשך.

התרופות שנבדקו
* חומצה אלפא-ליפואית: במקור תוסף תזונה בעל תכונות נוגדות חמצון
* בלוקסביר-מרבוקסיל, פביריפביר ואומיפנוביר: במקור נגד שפעת
כלורוקווין והידרוקסיכלורוקווין: במקור נגד מלריה
גלוקוקורטיקואידים: סטרואידים אנטי-דלקתיים
* די-אמוניום גליציריזינאט: חומר אנטי-דלקתי שמקורו בשורש הליקוריץ
אינטרפרון בטא: חלבון אנטי דלקתי
* לופינביר-ריטונביר (קלטרה): במקור תרופה לנשאי HIV
* נובפרון: במקור תרופה נגד צהבת נגיפית B
רמדסיביר: במקור תרופה נגד אבולה
* ריבווירין: במקור תרופה נגד נגיפי דלקת כבד C ודלקת הריאות RSV
* רוקסוליטיניב: במקור תרופה נגד סרטן מח העצם
* ייבדקו בהמשך: כולכיצין ופבוקסוסטאט (לדלקת פרקים); אזוודין (לדלקת כבד נגיפית C) וטכנטניום 99 דו-זרחני (חומר רדיואקטיבי שמשמש לדימות)

בסך הכל נבדקו 17 תרופות, ובכולם  העריכו החוקרים את ההשפעה של הטיפול התרופתי לעומת הטיפול הרגיל במדדים כמו שיעור התמותה מהמחלה, הצורך בהנשמה או באשפוז בטיפול נמרץ, משך הזמן עד להיעלמות הנגיף או התסמינים ועוד. החוקרים צירפו ציון ודאות (גבוה, בינוני, נמוך או נמוך מאוד) לכל מחקר על סמך איכותו. בנוסף, כל סוג טיפול קיבל ציון על פי יעילותו ביחס לכל מדד שבדק. אם היו במחקר כלשהו פחות ממאה נבדקים שהתאימו למדד מסוים, נקבע שאין די נתונים.

תשעת המדדים
1. תמותה
2. הנשמה
3. היעלמות הנגיף מהגוף
4. משך האשפוז
5. משך האשפוז בטיפול נמרץ
6. משך הטיפול בהנשמה 
7. משך הזמן עד היעלמות הנגיף
8. משך הזמן עד היעלמות התסמינים
9. תופעות לוואי שליליות

ממצאים מאכזבים

השוואת המחקרים מראה שאף מחקר לא בדק את כל תשעת המדדים. רק לגבי חמש מהתרופות – גלוקוקורטיקואידים, הידרוקסיכלורוקווין, קלטרה, רמדסיביר ואומיפנוביר – היו מספיק נתונים לגבי חלק מהמדדים לפחות, ובסך הכול רק 20 מתוך 153 ההצלבות האפשריות בין התרופות למדדי מצב המחלה. רק ארבעה מחקרים קיבלו ציון ודאות בינוני ואף מחקר לא קיבל ציון גבוה.

מבין 20 האפשרויות האלה, 14 טיפולים לא היו יעילים כלל, כלומר לא נמצא כל יתרון לתרופה לעומת טיפול רגיל). התרופות קלטרה ורמדסיביר הראו יעילות בינונית (בוודאות נמוכה ובינונית, בהתאמה) בצמצום משך הזמן עד להיעלמות התסמינים, ורק שלושה טיפולים הראו יעילות גבוהה: גלוקוקורטיקואידים הביאו בוודאות בינונית לשיפור במדדי התמותה וההנשמה, והידרוקסיכלורוקווין צמצם את הזמן עד להיעלמות התסמינים, אך בוודאות נמוכה. הידרוקסיכולורוקווין גם גרם לתופעות לוואי לא רצויות, אך גם הממצא הזה הוא בוודאות נמוכה.

זו אחת התרופות המבטיחות. רמדסביר | צילום: Kunal Mahto, Shutterstock
יעילות בינונית בוודאות בינונית, וזו אחת התרופות המבטיחות. רמדסביר | צילום: Kunal Mahto, Shutterstock

רף ההוכחה יורד

בימי שגרה, מחקרים רפואיים שמבקשים להראות כי טיפול כלשהו יעיל נגד מחלה מסוימת נדרשים לעמוד בסטנדרטים גבוהים מאוד לפני שמאפשרים לחוקרים לפרסם את ממצאיהם ולקבל בהמשך את האישור של הגופים הרגולטוריים לייצור התרופה ושיווקה. אך נראה שבמהלך מגפה עולמית הסטנדרטים יורדים ומחקרים רבים נעשים על קבוצות קטנות מדי של מטופלים, לעיתים קרובות ללא בקרה נאותה. 

אין ספק שקשה לערוך מחקר מבוקר בעיצומה של מגפה משתוללת שגוזלת משאבים וכוח אדם רב מהמערכת הרפואית. אך את תוצאות הירידה בסטנדרטים אפשר לראות במאמר הנוכחי – רוב רובם של המחקרים לא נעשים כראוי ולכן כלל אי אפשר להסיק מהם אם הטיפול יעיל בוודאות סבירה. הרעש התקשורתי שמתפתח סביב טיפולים מסוימים מקשה אף יותר על הצוותים הרפואיים ומערכות הבריאות לזהות איזה טיפול עוזר לחולים ואיזה לא. המאמר הנוכחי נועד לעשות סדר במחקרים ולהצביע על הטיפולים שבהם כדאי להשקיע.

למרות המאמץ שנעשה כאן לנתח את המחקרים בצורה אובייקטיבית, עדיין ייתכנו בעיות בהשוואה ביניהם, פשוט כי הם נערכים על מגוון רחב של חולים, במדינות שונות ובמינונים לא אחידים. חלק מהתרופות נוסו רק במחקר אחד או שניים, ועל כן ייתכן שמחקרים נוספים יראו תוצאות אחרות. בנוסף, כל המחקרים המוצגים כאן מושווים ל"טיפול רגיל", אך אין לטיפול כזה הגדרה אחידה. האם הטיפול הרגיל בסין זהה לטיפול המקובל באיטליה או בארצות הברית? האם הטיפול הרגיל שניתן באפריל זהה לטיפול שקיבלו החולים ביולי? ללא הגדרות מדויקות, קשה להשוות בצורה אמינה בין תרופות שונות ומחקרים שונים.

עדכון דצמבר 2020: 

החוקרים הוסיפו עוד 50 מחקרים קליניים שנסקרו. חלקם מחקרים על תרופו שכבר נסקרו בגרסה הקודמת, ולגביהן כמעט שאין הבדל. לגבי גלוקוקורטיקואידים נוספו מחקרים שחיזקו את הממצאים הקודמים להפחתה בתמותה ובהנשמה, ובגרסה הנוכחית מצאו שהתרופה גם מפחיתה את מספר הימים בטיפול נמרץ.

מחקרים נוספים ברמדסיביר הראו שהתרופה פחות יעילה ממה שחשבו.

תרופות חדשות שנכללו: אזיתרומיצין (אנטיביוטיקה), קולכיצין (טיפול לדלקות פרקים), אינטרפרון גמא ואינטרפרון קפא עם טרפויל פקטור 2 (חלבונים אנטי-דלקתיים), טוסיליזומאב (נוגדן חד-שבטי המשמש לטיפול בדלקות פרקים) ו-rhG-CSF (הורמון שמגדיל את מספר תאי הדם הלבנים).

מבין התרופות החדשות, רק rhG-CSF הראתה תוצאות מעודדות של הפחתה בתמותה ובהנשמה בחולי קורונה קשים שחווים בנוסף Lymphopenia – ירידה ניכרת ברמות תאי הדם הלבנים. מקרב מאה חולים בקבוצת הטיפול, מתו שניים, לעומת עשרה מתוך מאה בקבוצת הביקורת. אולם התרופה לא נוסתה על חולי קורונה קשים ללא לימפופניה, או על חולי קורונה בינוניים או קלים.

 

25 תגובות

  • ניר

    תודה לך

  • גל חיימוביץ

    לכל השואלים על איברמקטין

    כתבה שלי בנושא פורסמה כאן: http://alturl.com/a5z8q

  • ניר

    תודה לך

  • אזרח

    מימון המחקר?

    שלום. תוכל לפרט מי מימן לכם את המחקר?

  • גל חיימוביץ

    אזרח יקר

    למי אתה פונה ועל איזה מחקר אתה מדבר?

  • תמר

    איברמקטין - כתבה בנושא

    https://dominicantoday.com/dr/local/2020/11/30/doctor-explains-99-3-of-c...

  • דן

    קולכיצין - מחקר חדש בקנדה- מה דעתכם? האם פריצת דרך?

    https://www.inn.co.il/news/465529

  • גל חיימוביץ

    שלום דן

    לא הייתי קופץ למסקנות. ראשית, מדובר בהודעה לתקשורת ולא בפרסום מדעי - כך שלא ניתן לדעת מה התפלגות האוכלוסייה מבחינת גיל, מין וכו', מה המספרים בהם רואים ירידה וכמה זה משמעותי כאשר מפעילים ניתוח סטטיסטי. בנוסף, מדובר רק על מה שנקרא outpatients - כלומר לא אנשים שמאושפזים במצב קשה. אכן, מתוך אחד הפרסומים בתקשורת מופיע "approached statistical significance" כלומר זה מתקרב, אבל לא מגיע להבדל עם משמעות סטטיסטית.
    https://www.globenewswire.com/news-release/2021/01/23/2163109/0/en/Colch...

  • דרור הררי

    עדכון בנושא איברמקטין

    שלום ד"ר גל. עם הגל החדש של הקורונה במקביל להתחלת החיסונים שומעים גם על תרופה ותיקה בשם איברמקטין הנמצאה מועילה בטיפול ובמניעה של הקורונה במחקרים במקומות שונים בעולם וגם בארץ. אשמח לשמוע ממך סקירה של הנושא. לפני כמה זמן שמעתי על שימוע בסנאט האמריקני על תרופת האיברמקטין והשימוש האפשרי שלה בנושא COVID-19 וכעת מפרסם בית הספר לרפואה של מזרח-וירגינייה (EVMS) פרוטוקול טיפול מומלץ לקורונה בתרחישיה השונים שכולל, בין השאר גם את האיברמקטין (גם כטיפול וגם בדרך מניעה) וגם המלצות בנוגע לויטמינים כמו הויטמין D3, C ואחרים. הפרוטוקול בקיצור מופיע בלינק למטה.
    כמובן שזה לא מרשם לטיפול ותמיד יש להתייעץ עם רופא או בעל מקצוע מתאים בנוגע לטיפול באדם ספציפי. Highlight:
    https://www.evms.edu/.../Marik-Covid-Protocol-Summary.pdf Full protocol:
    https://www.evms.edu/covid-19/covid_care_for_clinicians/ בספטמבר פורסם שגם בישראל מתנהל מחקר בנושא:
    בחודשים האחרונים עובדות כ-30 מעבדות ברחבי העולם על בדיקת התרופה, אחת מהן היא במרכז הרפואי שיבא בתל השומר. הפרופ' אלי שוורץ, מומחה לרפואה פנימית ויו"ר האיגוד הישראלי לרפואה טרופית, החל בחודש יוני האחרון במחקר, שבודק את השפעת התרופה על חולי קורונה במצב קל עד בינוני.
    "המחשבה היא לתת את התרופה בשלבים ראשונים מאוד של המחלה כאשר החולה סובל מתסמינים קלים", מסביר פרופ' שוורץ, "איברמקטין היא תרופה מוכרת מאוד, כמעט ללא תופעות לוואי, שמאושרת לשימוש בכל העולם, ואנחנו נותנים אותה אפילו לסקביאס, כך שפרופיל הבטיחות שלה גבוה מאוד".
    צוות החוקרים החל בבדיקת חולי הקורונה במחקר מסוג "דאבל בליינד", שאושר על ידי ועדת הלסינקי לניסויים בבני אדם: במצב זה, חלק מהחולים מקבלים את כדורי האיברמקטין במינון 3 מיליגרמים 4-5 פעמים ביממה, כתלות במשקל הגוף, ולמשך שלושה ימים בלבד. למולם יש קבוצת בקרה, המקבלת כדור פלצבו, שאין בו כל חומר פעיל. את התרופות התנדבה להכין רשת סופרפארם, כשאף אחד מהחוקרים או הנחקרים אינו יודע איזו תרופה קיבל.
    עד כה השתתפו במחקר 60 חולי קורונה, מהם עלה כי המחלה נבלמה, ולחוקרים נותר לבדוק האם זה בזכות התרופה. "התרופה בולמת ככל הנראה חלבונים בווירוס הקורונה החודרים לתא", מסביר פרופ' שוורץ, "מהמחקר שלנו עד כה, אף אחד מהנחקרים לא הידרדר, או נזקק לאשפוז", הוא מסביר ומוסיף. "אלה בשורות מעודדות, אבל נצטרך להמשיך במחקר על עוד ועוד חולים, כשהמטרה היא לטפל במחלה כבר בשלבים הראשונים, עוד לפני ההידרדרות. אם נמשיך לראות תוצאות חיוביות, זו בהחלט עשויה להיות פריצת דרך משמעותית ביותר".
    המחקר עדיין פתוח להרשמה. חולי קורונה שבריאים ברקע, וסובלים מתסמינים קלים, ומעוניינים להשתתף במחקר, מוזמנים לפנות למייל: Pnimiut@sheba.gov.il

  • שרון

    Ivermectin

    השאלה הנשאלת היא - מדוע הכל מתנהל כאילו על מי מנוחות? יש תרופה שכנראה מוכיחה את עצמה יפה מאד ובעיקר בתחילת המחלה. מדוע לא לתת דווקא אותה לאלו שחלו עם סיכויי החלמה מעולים, במקום לתת חיסון לכל אוכלוסיית העולם. מצד אחד הרפואה בוכה שהיא קורסת תחת העומס. מצד שני, יש בוננזה בידיים כבר מאפריל שנה שעברה - ואף אחד לא עושה איתה כלום. מעורר תמיהה ומאד מרגיז

  • מיכל

    כי הרופאים זה חלאות אדם

  • עוזי

    זאת הכללה מאוד פרועה. מרבית

    זאת הכללה מאוד פרועה. מרבית הרופאים בכלל לא שמעו על אייברמקטין כתרופה נגד וירוסים, וחוץ מזה, היום, עם הנטייה למשפטיזציה של הבריאות, רופא כמו גם מוסד רפואי, לוקח סיכון משפטי גבוה, כשהוא נותן מרשם לתרופה שלא לפי ההתוויה. בארה"ב - זה עוד יותר גרוע. גכל תרופה - גם כזאת שנחשבת לבטוחה - יש סיכון. אם רופא נותן תרופה לפי הספר (תרופה א'), ויש סיבוך, הוא מוגן משפטית. אם הוא נותן תרופה שלא לפי הספר (תרופה ב') ויש סיבוך, אז הוא, או המוסד שבו הוא עובד, יכולים להפסיד משפטית (גם אם הסיכוי לסיבוך יותר נמוך עם תרופה ב').

  • גל חיימוביץ

    יש מספר מחקרים קטנים שהראו תוצאות חיוביות

    ניתן למצוא כאן סקירה שלהן: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.30.20236570v1
    לגבי המחקר בשיבא - הסטטוס לפי אתר המחקרים הקליניים הוא שהם עדיין מגייסים מתנדבים למחקר ובכל מקרה עוד לא ידוע לי על פרסום תוצאות כלשהן.
    ייתכן שעוזרת, ייתכן שלא. במאמר בו עוסקת הכתבה התרופה לא נכללת, נכון לכתיבת שורות אלה.

  • עוזי

    נכון למועד התגובה שלי, פורסמה

    נכון למועד התגובה שלי, פורסמה מטה-אנליזה של לא מעט מחקרים על האייברמקטין:
    https://journals.lww.com/americantherapeutics/Abstract/9000/Ivermectin_f...

  • גל חיימוביץ

    היי עוזי

    כתבה שלי עלאיברמקטין פורסמה היום פה באתר.

  • גל חיימוביץ

    שלום עוזי

    בקרוב (שבוע-שבועיים) תצא כתבה בנושא איברמקטין.

  • עוזי

    עדכון - המחקר כבר פורסם נכון

    עדכון - המחקר כבר פורסם נכון למועד כתיבת התגובה שלי. התוצאות מראות על יעילות יפה מאוד בצמצום ה- viral load.

  • אפרת

    אז תרופה ותיקה מסוכנת לחולים...וחיסון נסיוני לגמרי בטוח לבריאים?

    מה עדיף? לעשות ניסויים בבני אדם בריאים או לתת לאנשים חולים אופציה להבריא, גם אם יהיו מעט תופעות לוואי?
    לאן ההיגיון נעלם? מדוע לא שואלים אדם מה הוא מעדיף? מדוע שוללים את כל האופציות?
    תקשיבו לו:
    העדות המרגשת שנתן ד"ר קורי בסנאט האמריקאי שבו הוא מתחנן שרשויות הרפואה בארה"ב יעברו ויסקרו את נתוני הדו"ח על יעילות האיברמקטין הן לטיפול בזמן מחלה והן למניעה של קורונה:
    https://vimeo.com/490351508

  • אריק1

    למה לא ערכו מחקרים טובים עד עכשיו?

    לכאורה ברגע שנותנים ממילא את התרופה להרבה אנשים (ואם היא נחשבת לבעלת סיכוי גבוה לשפר את המצב הגיוני שיתנו אותה לחלק מהחולים) כל מה שצריך זה רק לרשום מה קרה לכל חולה.
    האם הסמיות היא הבעיה (כלומר במקום שמאמינים שהתרופה טובה לא רוצים לתת פלצבו)?

  • עוזי

    זה גם מה שמטריד אותי לגבי האייברמקטין

    כיום כבר יש די והותר מחקרים שהם: peer reviewed, prospective, controlled double-blinded על האייברמקטין, שפורסמו בכתבי עת מוכרים עם IF טוב. מה שמטריד אותי, זה לא העובדה שלמרות שהיא כבר עשרות שנים ניתנת גם למחלות שאינן קשות ולאורך תקופות לא קצרות, ומוגדרת רשמית כתרופה בטוחה, עדיין הרשויות טוענות שאין מספיק מחקר על הבטיחות שלה. זה גם לא העובדה שהם מדקלמים שאין מחקרים קליניים שעומדים בסטנדרטים שמוכיחים שהיא יעילה (למרות שלפחות לכאורה, יש לא מעט, והרשימה נמצאת בסקירה ולא צריך הוכחה מעל לכל ספק סביר שהיא יעילה). מה שמדאיג אותי זה שמשקיעים במחקרים של תרופות מסחריות יקרות, אבל לא מוכנים להשקיע במחקרים על התרופה הזאת. גם אלי שוורץ סיפר שהוא מאוד התקשה להשיג מימון למחקר (וכך גם שאר החוקרים שבדקו את היעילות של התרופה לקוביד-19. גם לגבי וירוס הדנגי המסוכן, טוענים שאין תרופות, למרות הצטברות של ראיות ליעילות של אייברמקטין. האם כאשר מדובר בתקופה עם רמת בטיחות מאוד גבוהה, צריך לחכות להוכחות של מעל לכל ספק סביר? לא מספיק אובזרבציות על חולים שקיבלו? לפחות כדי שממשלות ירצו לממן את המשך המחקר?

  • גיא

    מה לגבי Ivermectin?

  • ניר

    תרופות לטיפול בקורונה

    מנהיגים כמו דונלד טרמפ או בוריס ג'ונסון אינם יכולים למות מקורונה. אם עמנואל מקרון או אנג'לה מרקל יידבקו בקורונה הם לא יוכלו למות. מה ההבדל בין ה- VIP's לבין למעלה ממיליון האנשים הפשוטים שמתו מקורונה ברחבי העולם? קיים מבחר של תרופות אנטי-ויראליות טובות, וכן של נוגדנים טובים, שהאנשים הפשוטים לעולם לא יזכו לקבל. הם ניתנים לסלבריטאים ולעשירים בלבד.

  • צוויק אהוד

    tricor

    מה לגבי ה TRICOR
    תרופה הצויה בסל הבריאות ועל פניו נשמעה מבטיחה?
    תודה

  • גל

    הכוונה לזה?

    https://davidson.weizmann.ac.il/online/sciencenews/%D7%94%D7%90%D7%9D-%D...
    עוד מוקדם לקבוע כי עוד לא נעשו ניסויים קליניים.

  • יובב

    פעם ראשונה שכפר גלובלי אחד

    פעם ראשונה שכפר גלובלי אחד חווה מחלה מדרגה עליונה.
    מה הסיבה?
    הסיבה היא כדי שנבין את הטבע, שנבין שכולנו מערכת אחת
    ואולי הדבר החשוב ביותר: אולי פעם ראשונה נתחיל להבין שהחל מהמפץ הגדול, אותם כוכבים גוססים וסופרנובות שפיזרו לנו את אותם היסודות מלפני מליארדי שנים שמהם בנויה הטבלה המחזורית שלנו. לאותו מודל שנוצר כאן בעולם שלנו, אותה גלקסיה ייחודית שלנו הנקראת שביל החלב. לכל אלו נצטרך להוסיף נתון אחד בלבד, נתון "קטן" אך משמעותי: מחשבה.
    שזה לא סתם מפץ אלא ארוע המקיים תכליתיות. טבע שיש לו תכלית.
    עד שנגלה שקיים קשר בין היחס שבין בני האדם, לקשרים שבינינו יש קשר להתהוותה של אותה תופעה שנקראת קורונה.