האם תרופה למלריה
יעילה נגד הקורונה?

מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) אישר את השימוש בתרופות נגד מלריה,  כלורוקווין (Chloroquine) והידרוקסיכלורוקווין (Hydroxychloroquine) לטיפול במחלה הקורונה. חשוב להדגיש כי האישור הוא להוספתן למאגר תרופות החירום, ולשימוש רק בניסויים קליניים או בחולים קשים, בני נוער ומבוגרים בלבד, שלא ניתן לצרף אותם לניסויים קליניים. ה-FDA מציין במסמך כי לא אישר את התרופות לטיפול שגרה במחלת הקורונה, משום שכרגע יש מידע מועט המבוסס על ניסויים, אף על פי שכמה מדינות אישרו את השימוש בתרופות. ה-FDA ממליץ לבצע ניסויים קליניים רחבים על מנת לבחון את יעילות התרופות בצורה יסודית.

התרופות נגד מלריה עלו לכותרות כטיפול אפשרי במחלת הקורונה COVID-19 בעקבות ממצאים ראשוניים מעודדים, והצהרות רבות רושם של יזמים, פוליטיקאים וחברות תרופות שכבר תורמות את המלאי שלהן (אולי על חשבון חולים במחלות אחרות שזקוקים לתרופה?). עם זאת, כדאי להתייחס לנושא בזהירות עד לביצוע מחקרים מקיפים. כבר כיום מתחילות לעלות עדויות גם על הנזק העלול להיגרם מהתרופות הללו, כפי שיתואר בהמשך.

מחקרים בתרביות תאים

מהן אותן תרופות? כלורוקווין היא תרופה שפותחה עוד בשנות ה-30 של המאה שעברה ושימשה כטיפול נגד מלריה. עם זאת, זהו חומר רעיל וידוע שמנת יתר שלו או אפילו טיפול ממושך עלולים להסתיים במוות. מאוחר יותר פותחה התרופה הידרוקסיכלורוקווין, שיעילה באותה מידה אך פחות רעילה. מלבד מלריה, התרופות משמשות גם כטיפול נגד אמבה טפילית, וכן למחלות אוטואימוניות. על פי דיווח באתר בלומברג, בניגריה כבר הורעלו שני אנשים מכיוון שלקחו מנת יתר של כלורוקווין לאור ההצהרות של הנשיא טראמפ.

כלורוקווין נמצא בעבר יעיל גם נגד מחלות נגיפיות, ובשנת 2005 פורסם מחקר שהראה שכלורוקווין יעיל כנגד נגיף הקורונה שגרם למגיפת הסארס (SARS-CoV) ב-2003. מעניין לציין שהתרופה גם מנעה הדבקה של התאים כאשר ניתנה לפני ההדבקה (טיפול מונע) וגם פגעה בשכפול הנגיף לאחר הדבקת התאים. המחקר, שבוצע בתרביות תאים, הניח את היסודות למחקרים שמתבצעים כיום. נביל סעידה (Seidah), אחד החוקרים הראשיים של המחקר הזה, אמר בראיון ל-The Scientist, כי מנגנון הפעולה של התרופה נגד נגיפי הקורונה עדיין לא פוענח. ההנחה היא שכלורוקווין מפחיתה את החומציות של חלק מהאברונים התוך תאיים, וזה משפיע הן על חדירת הנגיף לתאים והן על שכפולו. עם זאת, סעידה מעריך שהתרופה הזו לבדה לא תספיק ויידרש טיפול משולב של מספר תרופות.

שני מחקרים בתרביות תאים הראו שכלורוקווין והידרוקסיכלורוקווין יעילות גם נגד נגיף הקורונה החדש SARS-CoV-2. שתי התרופות מנעו מהנגיף להשתכפל בתאים שהודבקו, אם כי בהשוואה ביניהן לאחר 24 שעות טיפול, הידרוקסיכלורוקווין היתה יעילה פי 15. הידרוקסיכלורוקווין הייתה יעילה גם כטיפול מונע, זאת לעומת כלורוקווין שמנעה הדבקה של התאים רק בצורה חלקית ורק במינון הגבוה ביותר שניתן לתאים (זאת בניגוד ליעילותה כטיפול מונע כנגד SARS-CoV).

יעילה כנגד מלריה, אך לא נטולת סכנות. התרופה כלורוקווין | John Kaprielian, SPL

ניסוי קליני מבטיח - עם בעיות

מרב העניין בתרופה מגיע מניסוי קליני שנערך בצרפת ופורסם בשרת הטרום-פרסום medrxiv. נתחיל מהסוף: תוצאות המחקר מראות שיפור אצל הנדבקים שטופלו בהידרוקסיכלורוקווין, ושיפור טוב יותר אצל נדבקים שטופלו בתרופה בשילוב עם אנטיביוטיקה. אולם כשקוראים את פרטי המחקר עולות מספר נקודות שכדאי להתייחס אליהן:

1. המחקר היה בתווית גלויה, כלומר לא היתה סמיות במחקר. הנבדקים שקיבלו תרופה ידעו שהם מטופלים בה, והנבדקים בקבוצת הביקורת נבחרו משום שהם סירבו לקבל את התרופה – כלומר הם אינם קבוצת פלסיבו, ולא מהווים ביקורת אמיתית לקבוצת הטיפול.

2.  המחקר בוצע על מספר קטן מאוד של נבדקים: רק עשרים חולים קיבלו את הטיפול (14 עם הידרוקסיכלורוקווין בלבד ו-6 עם טיפול משולב) ו-16 חולים היוו קבוצת ביקורת.

3. קבוצת הנבדקים שקיבלו טיפול כללה שישה נוספים שלא נכללו בסוף במחקר, כי לא סיימו את הטיפול: מטופל אחד מת, שלושה עברו לטיפול נמרץ, אחד הפסיק את הטיפול בשל תופעות לוואי, ואחרון עזב את בית החולים.

4. הנתונים המוצגים במאמר מראים רק ניתוח של העומס הנגיפי (Viral load) בנחיריים ובלוע, באמצעות בדיקה של החומר הגנטי של הנגיף (בדומה לבדיקות PCR שמבוצעות גם במעבדות בארץ לזיהוי נדבקים). הפרסום הנוכחי לא מראה את התוצאה הקלינית של הטיפול – כלומר החלמה מהמחלה ותופעות הלוואי של הטיפול. החוקרים מציינים שנתונים אלה יתפרסמו במועד מאוחר יותר.

5. בעיה קשה במחקר הועלתה על ידי הגנטיקאי האוסטרלי גאטן בורג'יו (Burgio) בטוויטר: רק לארבעה מתוך 16 הנבדקים בקבוצת הביקורת נערכה בדיקת PCR ראויה שכוללת ערך מספרי לאורך ששת ימי המחקר. לשבעה מתוך ה-12 האחרים נערכו רק בדיקות לזיהוי הנגיף, שהשיבו רק אם הוא נמצא שם או לא ללא ערך מספרי, ולחמישה לא נערכו בדיקות כלל ביום האחרון למחקר. כלומר כל המחקר מבוסס על 11 אנשים בקבוצת הביקורת.

6. הגרפים מראים רק אם החולים הם כן או לא חיוביים לנגיף, מבלי להצביע על חומרת העומס הנגיפי (כלומר מבלי להתייחס לנתון המספרי של הבדיקות שנעשו).

7. מתוך 14 הנדבקים שטופלו בהידרוקסיכלורוקווין, שניים הראו עליה בכמות הנגיף לאחר שישה ימי טיפול. כלומר נראה שאצל אחוז מסוים מהמטופלים התרופה לא מסייעת, ואולי עשויה אף להרע את המצב. זאת, כאמור בנוסף למטופל שמת ולשלושה שעברו לטיפול נמרץ ולא ניתן מידע מספרי לגבי העומס הנגיפי שלהם - אם השתפר או החמיר. בינתיים, עלה בטוויטר דיווח של רופא, קרדיולוג בניו יורק, שחולה בקורונה וטופל בשילוב התרופות שתואר במחקר הצרפתי, ומצבו החמיר ביום השני לטיפול.

8. למרות שבתום ששת ימי המחקר כל המטופלים בטיפול המשולב היו שליליים לנוכחות הנגיף, החוקרים מציינים שאחד מהם נמצא חיובי לנגיף לאחר שמונה ימים מתחילת הטיפול.

9. חוקרים רבים העלו בעיות נוספות (כגון ניתוח סטטיסטי ובעיות נוספות הנוגעות למטופלים או לדגימות ה-PCR) במחקר באתר pubpeer, וכן כתגובות למאמר ב-medrxiv.

10. בנוסף לכל הבעיות במחקר עצמו, עלתה גם בעיה אתית עם המאמר. הוא פורסם בתחילה כמאמר בשרת טרום-פרסום (pre-print), שבו מפורסמים מאמרים לפני שהשלימו את תהליך הקבלה לכתב עת מדעי, הכולל ביקורת עמיתים: חוקרים מהתחום קוראים את המאמר, מעירים הערות ולעתים קרובות דורשים שינויים ותוספות. אולם במקרה זה, כעבור שלושה ימים המאמר פורסם ללא שינוי וללא שעבר ביקורת עמיתים, כך נראה, בכתב העת international journal of antimicrobial agents, שהעורך הראשי שלו הוא אחד המחברים של המאמר.

אם משקללים הכל: יש לנו שני מטופלים מתוך 11 שהחלימו בתוך 6 ימים בקבוצת הביקורת (18 אחוזים) ו-7 שהחלימו מתוך 18 (14 + המטופל שמת והשלושה בטיפול נמרץ) בקבוצה שטופלה בהידרוקסיכלורוקווין לבדה (כלומר 39 אחוזים). אבל מצבם של 6 מתוך ה-18 הללו החמיר (כלומר 33 אחוזים). כשמסתכלים כך על המספרים, מדובר על שיפור של פי שניים בהחלמה, אך הרעה במצב של שליש מהמטופלים לעומת קבוצת הביקורת.

מכאן, ברור שאסור להסתמך על תוצאות המחקר הקטן הזה, ויש צורך במחקרים נוספים וגדולים יותר.

בנוסף, מחקר חדש שפורסם ב-30 במרץ בכתב העת Médecine et Maladies Infectieuses  מטיל ספק ביעילות הטיפול המשולב (הידרוקסיכלורוקווין + אנטיביוטיקה) שהוצע במחקר המפורט למעלה. אמנם המחקר הזה עקב אחר 11 חולים בלבד, בלי השוואה לקבוצת ביקורת בלי טיפול – אולם מתוך 11 החולים, אחד מת, שניים הועברו לטיפול נמרץ בשל החמרה במצבם ואחד הפסיק טיפול בשל הפרעה בקצב הלב (תופעת לוואי ידועה של התרופה). בנוסף, שישה ימים לאחר תחילת הטיפול, רק שניים מתוך העשרה שנותרו היו שליליים לנגיף. בשל קבוצת המטופלים הקטנה והמחסור בקבוצת ביקורת, קשה לקבוע יעילות לטיפול. אך התוצאה מפריכה את תוצאת המחקר הקודם שבו היו 100 אחוזי החלמה למטופלים עם הטיפול המשולב תוך שישה ימים. אין ספק שיש צורך במחקרים על מספר גדול בהרבה של חולים כדי לקבל מושג אמיתי על יעילות הטיפול והסכנות הנשקפות ממנו.

מחקרים נוספים

המחקר הצרפתי אינו היחיד שבדק את יעילות התרופות למלריה בטיפול בחולי קורונה. דף עמדה שפורסם לאחרונה מדווח על מספר ניסויים קליניים בסין, עם כמאה מטופלים עד כה, שהראו שיפור במחלה וירידה בנוכחות הנגיף לאחר הטיפול בתרופות. אולם התוצאות של ניסויים אלה עדיין לא פורסמו.  

מחקר קליני נוסף יחל בקרוב באוסטרליה, ודיווח בדיילי מייל הבריטי מספר על ניסוי סודי באוסטרליה, שמשלב הידרוקסיכלורוקווין עם קלטרה – תרופה לאיידס, שהוכתר בהצלחה. כדאי לציין שהעיתון לא ידוע במיוחד באמינותו, וצריך לקחת את הדיווח שלו בערבון מוגבל. עם זאת, השילוב הזה הוזכר גם כשילוב אפשרי לטיפול בצוות רפואי שבוחר בכך באתר רשמי של משרד הבריאות האוסטרלי. לפי האתר, ניסויים קליניים מבוקרים על שילוב התרופות הזה יחלו רק בסוף חודש מרץ.

ויש עוד. מחקר גדול שיקיף 1500 נבדקים יצא לדרך באוניברסיטת מינסוטה, ומחקר מעניין נוסף שיחל באוניברסיטת אוקספורד יבדוק אם כלורוקווין יעיל כטיפול מונע, על כעשרת-אלפים אנשי צוות רפואי. מחקר זה יהיה בסמיות כפולה ויכלול גם קבוצת פלסיבו. ניסויים קליניים בהיקפים קטנים יותר יחלו גם בנורווגיה ובתאילנד. גם ארגון הבריאות העולמי הכריז על סדרה של ניסויים קליניים למספר תרופות אנטי-ויראליות, כמו גם לבחינת התרופות נגד מלריה.

ניתן לקוות שמחקרים אלה יספקו תשובות טובות וחד משמעיות לגבי יעילות הטיפול בתרופות אלה. בינתיים, אנחנו מקווים גם שפוליטיקאים ואנשי עסקים יפסיקו להסתמך על מחקרים ראשוניים ובעייתיים כגלגל הצלה.