רמדסיביר אומנם מראה פוטנציאל לטיפול בחולי קורונה קשים, אך אין עדיין מספיק מידע כדי לקבוע עד כמה היא מועילה, ומה יתרונותיה ומגבלותיה
אחד האתגרים שניצבים בפני האנושות בהתמודדות עם מגפת הקורונה COVID-19 הוא מציאת תרופה יעילה נגד מחולל המחלה, הנגיף SARS-CoV-2. בהיעדר חיסון, קיים חשש תמידי כי ברגע שיופסקו צעדי הבידוד החברתי וההקפדה על היגיינה, המגפה תתעורר מחדש במלוא עוזה, ומספר החולים והמתים יזנק. מכיוון שמדובר בנגיף, המאמץ מתמקד בחיפוש אחרי תרופה אנטי-נגיפית, ואחד הכיוונים שנראים כרגע מבטיחים במיוחד הוא התרופה רמדסיביר (Remdesivir), שפותחה במקור לטיפול בנגיף האבולה במהלך ההתפרצות הגדולה באפריקה בשנת 2014.
המנגנון בבסיס התרופה מתמקד בעיכוב ההתרבות של הנגיף בתאי הגוף באמצעות שיבוש הפעילות של אנזים מפתח בתהליך שכפול הגנום של הנגיף. כדי להכפיל את החומר התורשתי ולהתרבות, נגיפים כמו נגיף הקורונה זקוקים לאנזים ייחודי ממשפחת האנזימים RNA polymerase. התרופה רמדסיביר מעוצבת לפגוע רק בפעילות האנזים RNA polymerase של הקורונה, ולא בזה של תאי האדם.
כדי להבין מדוע רמדסיביר היא תרופה פוטנציאלית לטיפול בקורונה ואיך היא פועלת, צריך להבין איך פועל האנזים שהתרופה מנסה לשבש את פעילותו. האנזים הנגיפי RNA polymerase הוא כמו פועל בניין שמתמחה בהכפלת חומר גנטי נגיפי מסוג RNA. אבני הבניין של החומר הגנטי נקראות חומצות גרעין, ובמקרה של חומר גנטי מסוג RNA יש ארבע חומצות כאלה (A,U,G,C). התפקיד של ה-RNA polymerase הנגיפי הוא לצרף חומצות גרעין שזמינות בתא המארח לרצף שבסופו של דבר יהיה זהה לחומר הגנטי המקורי של הנגיף.
כדי לשבש את שכפול הגנום, מתנהגת התרופה רמדסיביר כמו סוס טרויאני המסתנן אל מעבר קווי האויב ותוקף אותו מבפנים. החומר הפעיל בתרופה דומה לחומצת הגרעין ההכרחית ליצירת העתק לחומר הגנטי הנגיפי, והדמיון הזה גורם לאנזים הנגיפי RNA polymerase להתבלבל ולכלול את התרופה בתהליך ייצור העתקים חדשים של החומר הגנטי. ברגע שהתרופה נכנסת אל תוך שרשרת הייצור היא משבשת את תהליך הכפלת הגנום וגורמת להפסקתו. אפשר לדמות את תהליך יצירת נגיף חדש לשרשרת המורכבת מחוליות: רמדסיביר היא חוליה חלשה שמסתננת לשרשרת וגורמת לה להתפרק.
הסוס הטרויאני. מולקולת התרופה רמדסביר (משמאל) ליד אנזים המטרה: RNA פולימראז | איור: JUAN GAERTNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY
האם מדובר בבשורה?
המחקר הקליני ברמדסיביר עוד לא הושלם במלואו, אבל פרסום התוצאות לאחר מבחן קליני מקיף עם יותר מ-1000 נבדקים שופך אור על יעילות התרופה נגד נגיף הקורונה החדש, וגם על האופן שבו מתנהל מחקר רפואי בשעת חירום. במרוץ לפיתוח תרופה ל-COVID19 היתרון הגדול של רמדסיביר הוא הוותק שלה, שנצבר מאז תקופת התפרצות האבולה. בניגוד לתרופות חדשות שצריכות לעבור שלבים רבים כדי לקבל אישור מרשויות בריאות כמו ה-FDA (מִנהל המזון והתרופות האמריקאי), רמדסיביר כבר נמצאת בשלב המבחנים הקליניים, והמטרה כעת היא להוכיח יעילות טיפולית בבני אדם חולי קורונה.
חולי הקורונה הראשונים שטופלו ברמדסיביר היו הנוסעים בספינה Diamond Princess, שבה אובחנו יותר מ-700 חולים. כדי לבדוק את יעילות התרופה בטיפול בקורונה, חולקו המתנדבים בניסוי באקראי לשתי קבוצות: אחת טופלה ברמדסיביר ואחת בתרופת דמה (פלצבו). מהלך הניסוי המקורי כלל מתן של התרופה למשך 15 ימי ניסוי, ודירוג של מצבם הבריאותי של החולים בתום התקופה בסולם של 1 עד 8: 1 - החולה הבריא לגמרי, 8 - החולה מת. עיבוד הנתונים שהיו מתקבלים היה מאפשר להעריך את הבטיחות והיעילות של התרופה. אך במהלך הניסוי החליטו גורמים ב-NIH (המכונים הלאומיים לבריאות של ארצות הברית), שהוא הגוף המפקח על הניסוי, לשנות את שאלת המחקר מחשש שמספר המשתתפים הנמוך בניסוי עלול להטות את התוצאות. לפי החוקרים, למרות שלרוב לא נהוג להחליף שאלת מחקר במהלך ניסוי בתרופה, המקרה של רמדסיביר שונה מכיוון שבאותה תקופה לא הרבה פרטים היו יודעים על נגיף הקורונה ועל משך תקופת המחלה. החוקרים חששו שמדידה אחת בלבד לאחר 15 יום עשויה שלא לייצג את השפעת התרופה על הגוף לטובה או לרעה, אם המחלה נמשכת יותר מ-15 יום.
במקום להתמקד בשאלה אם רמדסיביר משפרת את מצב החולה לאחר פרק זמן קבוע, הם החליטו לענות על השאלה אם התרופה מקצרת את משך המחלה. הם עשו זאת על ידי מעקב אחרי בריאות החולים ומדידה של מספר הימים שחלפו עד שמצבם הבריאותי הגיע לדירוג 3 על פי הסולם שקבעו, כאשר ההשערה היא שחולים שטופלו ברמדסיביר יזדקקו לזמן מועט יותר מאשר אלו שטופלו בפלצבו.
החלטה שנויה במחלוקת. אחד ממבני המחקר במטה מכוני הבריאות הלאומיים של ארצות הברית, סמוך לוושינגטון | צילום: bakdc, Shutterstock
האם יש דרך נכונה למדוד את יעילותה של תרופה?
לשינוי שאלת המחקר היו השפעות מרחיקות לכת בהתקדמות המסלול הקליני שעברה התרופה רמדסיביר: תחת ההגדרות החדשות למדידת ביצועי התרופה, נמצא שלרמדסיביר יש השפעה חיובית מובהקת (רמת ביטחון מעל 95 אחוז) על חולי הקורונה, בכך שהיא מקצרת את משך תקופת המחלה מ. בעקבות התוצאות החליטו ב-NIH שהתרופה צריכה להמשיך לסבב בדיקות מורחב (1,063 מטופלים) תחת הקריטריונים החדשים למדידת משך זמן המחלה. במקביל, ועדה חיצונית לביקורת ניתוח נתונים ובטיחות התכנסה כדי להעריך בזמן אמת את תוצאות המחקר ואת בטיחות התרופה, במטרה לבדוק אם אפשר לקצר את משך הניסוי במידה שהתוצאות יהיו חיוביות או שליליות באופן חריג.
תוצאות המחקר בקרב כלל החולים הראו שהשימוש ברמדסיביר אכן מביא לקיצור זמן ההחלמה מזמן חציוני של 15 יום בקבוצת הביקורת (פלצבו) ל-11 יום אצל חולים שטופלו ברמדסיביר. השיפור המובהק ביותר התקבל בקבוצת החולים הוגדרו בדרגת סיכון 5 (המטופל נעזר בחמצן בזרימה נמוכה). בקבוצות הסיכון 4 (אין שימוש בחמצן), 5 (שימוש בחמצן בזרימה גבוהה או במכונת הנשמה לא פולשנית) ו-7 ( טיפול נמרץ או שימוש במכונת הנשמה פולשנית) השונות הגבוהה בקצב ההחלמה בין המטופלים הובילה לתוצאות מובהקות פחות. הסבר אפשרי לשונות בין מטופלים בקבוצות הסיכון טמון אולי בהבדל הגודל היחסי של כל קבוצת סיכון. לפי החוקרים קבוצה מספר 5 הייתה הגדולה ביותר וכללה כ-39.7 אחוז מהנבדקים בניסוי, לכן סביר להניח כי זאת הסיבה שהנתונים הסטטיסטים מקבוצה זאת היו הברורים ביותר.
לאור התוצאות ולאחר ש-482 מתוך 1059 החולים החלימו, הפסיקה הוועדה את הניסוי, והמליצה שבשלב הבא של המבחנים רמדסיביר תבחן מול תרופה בשם Olumiant ללא צורך בקבוצת ביקורת (כלומר פלצבו).
ה-NIH קיבל את המלצת הוועדה להפסיק את השימוש בפלצבו במחקר ברמדסיביר, אך הקהילה המדעית חלוקה בשאלה אם מדובר בהחלטה נכונה. הבסיס לטענות נגד החלטת ה-NIH הוא שמטרת העל של פיתוח תרופה נגד הקורונה היא למנוע מוות ולא לקצר את משך המחלה, לכן ההחלטה להעריך את התרופה על פי יכולתה לקצר את זמן המחלה היא שגויה. המתנגדים טוענים שההחלטה להפסיק את השימוש בקבוצת הביקורת שקיבלה פלצבו לאחר שרק 482 חולים מתוך 1063 החלימו פוגעת ביכולת להסיק אם התרופה תורמת לסיכויי ההישרדות של החולים.
התוצאות המוקדמות הראו שהתרופה אומנם הקטינה את שיעור התמותה מ-11.9 ל-7.1 אחוזים, אך ניתוח סטטיסטי שלוקח בחשבון לא רק את השינוי בתמותה אלה גם את גודל המדגם מצא שההבדל אינו מובהק מספיק כדי לעמוד בתו התקן המחקרי שעומד לרוב על לפחות 95 אחוזי ביטחון. המתנגדים ל-NIH טוענים שאם הוועדה החיצונית לא הייתה עוצרת המחקר המקורי , לרופאים היה סיכוי טוב יותר להסיק מסקנות ברורות על יעילות התרופה בהצלת חיים. טענה נוספת נגד ה-NIH היא שההחלטה לא להשתמש בפלצבו הופכת את רמדסיביר ל"תו התקן" במלחמה בקורונה, למרות שעוד לא ברור אם היא טובה מספיק כדי להיות תו תקן. במקרה של רמדיסביר, תו תקן משמעותו שכל שאר התרופות נגד קורנה בעתיד ייבחנו על פי מדד קיצור משך תקופת המחלה, על אף שנכון להיום לא ברור אם זהו המדד החשוב לתרופה עתידית לקורונה.
מנגד יש מי שחושבים שהחלטת ה-NIH הייתה דווקא נכונה, בעיקר מסיבות אתיות. המצדדים ב-NIH טוענים שאסור למנוע מחולים טיפול שהוכח יעיל ויכול להציל חיים, לכן ברגע שהתקבלה המסקנה שרמדסיביר היא תרופה יעילה היה צורך לעצור את השימוש בתרופות הדמה. בנוסף טוענים התומכים שאומנם השיפור באחוז התמותה לא היה מובהק לפי תו-התקן המדעי (ביטחון של מעל 95 אחוז) אבל הוא הוא גם לא היה נמוך (81 אחוז), ובזמן מגיפה כמו ה-COVID19 אי אפשר למנוע מחולים טיפול שיכול להציל את חייהם.
בסיכום המאמר כתבו החוקרים שהתוצאות הראשוניות תומכות בהשערה כי יש לאפשר שימוש ברמדסיביר בחולי COVID-19 הנעזרים בחמצן כחלק מהטיפול. עם זאת, בהינתן אחוזי התמותה הגבוהים למרות השימוש ברמדסיביר, ברור שהטיפול בתרופות אנטי ויראליות לבדן צפוי שלא להיות מספיק. נכון לעכשיו, ה-FDA מכיר ברמדסיביר כתרופה לשעת חירום בלבד, מה שלא מנע מהחברה המייצרת את התרופה לחתום על הסכם הפצה עם 127 מדינות. ההסכם כרגע לא כולל תמלוגים עבור התרופה, וזה יישאר המצב כל עוד COVID-19 מוגדרת כמגפה, או עד שתרופה חדשה תקבל אישור מרשויות הבריאות. נראה שנצטרך לחכות לתוצאות נוספות כדי לראות את כל הפרטים בתמונה הגדולה.
