מחקרים מראים שייתכן שאנשים שנדבקו בנגיפי קורונה מחוללי הצטננות, מפתחים תגובה חיסונית מסוימת גם לנגיף החדש. אך לא הוכח שיש לכך השפעה כלשהי על חומרת המחלה – או על עצם ההדבקה

מגפת COVID-19, שגורם הנגיף SARS-CoV-2 ממשפחת נגיפי הקורונה, הדביקה כבר יותר מ-30 מיליון בני אדם ברחבי העולם וגבתה את חייהם של כמיליון בני אדם לפחות. המחלה ממשיכה להתפשט למרות הגבלות קשות שמדינות רבות הטילו על תושביהן, כגון חובת חבישת מסכות, צמצום התנועה בין מדינות, הגבלת התקהלויות ואפילו הטלת הסגר.

בתוך כך נשמעים יותר ויותר קולות הטוענים שהמגפה תדעך מעצמה אחרי שתדביק חמישית מהאוכלוסייה. הסיבה, לטענתם, היא שלרוב בני האדם יש חיסוניות צולבת – כלומר הם פיתחו כבר תגובה חיסונית נגד מחלות הצטננות קלות הנגרמות על ידי נגיפי קורונה עונתיים – בני משפחה של SARS-CoV-2. לפי הסברה הזאת, בזכות הדמיון בין הנגיפים מערכת החיסון תפעל במהירות גם נגד נגיף הקורונה החדש.

לפיכך הם מציעים להניח לאוכלוסייה שאינה בסיכון להידבק בנגיף עד שנגיע ל-20 אחוזי הדבקה. אולם חוקרים ורופאים רבים אחרים הביעו התנגדות לעמדה הזאת, וטענו בין השאר שאין ראיות חזקות לכך שחיסוניות צולבת כזאת מונעת הדבקה בנגיף החדש או שהיא מונעת את המחלה עצמה.

מהי חיסוניות צולבת?

מצב שבו חשיפה למחולל מחלה אחד מגינה על הנדבק מפני מחוללי מחלה דומים לו איננו רעיון חדש. למעשה, חיסוניות צולבת כזאת הייתה הבסיס להצלחת החיסון הראשון בעולם, כשאדוארד ג'נר הראה בשנת 1796 שהדבקה בנגיף אבעבועות הבקר מחסנת מפני נגיף האבעבועות השחורות הקטלני.

בבסיס התגובה החיסונית עומד מודל ברירת השבטים: בגופנו יש מיליוני סוגים של תאי דם לבנים שמייצרים נוגדנים (תאי B) ונלחמים במחוללי מחלות (תאי T), שכל אחד מהם יודע לזהות מקטע חלבוני שונה. כשנגיף לא מוכר פולש לגוף, קיים סיכוי שאחד מהתאים האלה יזהה מקטע חלבון של הנגיף ויזעיק למקום תאים דנדריטיים – סוג נוסף של תאים במערכת החיסון.

התאים הדנדריטיים בולעים את הנגיף או את התא הנגוע ומציגים על פני השטח שלהם מקטעי חלבונים של הפולש. כשתא B או T מזהה מקטע כזה הוא יוצר עותקים רבים של עצמו, וכך יוצר "שבט". חלקם הופכים לתאי זיכרון שמשמרים את המידע על הפולש ומאפשרים לגוף להגיב אליו ביתר מהירות במקרה של הדבקה חוזרת.

חיסוניות צולבת מושגת כשתאי זיכרון שנוצרו בעקבות חשיפה לנגיף מסוג אחד מופעלים על ידי מקטעי חלבון של נגיף אחר. דבר כזה יכול לפעמים להתרחש בזכות הדמיון שעשוי להיות בין החלבונים שיש לנגיפים מאותה משפחה. כך יכולה להתפתח תגובה חיסונית מהירה נגד הפולש החדש. עם זאת, מחקרים על עכברים הראו שחיסוניות צולבת בין נגיפים שונים עלולה לפעמים להוביל דווקא לתגובה מופרזת של מערכת החיסון ולמחלה קשה יותר, ואפילו לפגוע בזיכרון החיסוני.

שבעת נגיפי הקורונה של בני האדם

מבין עשרות המינים המוכרים של נגיפי הקורונה, ידוע רק על שבעה שפוגעים בבני אדם. השאר מתמחים ביצורים אחרים – למשל עטלפים. שלושה מהם – סארס, MERS ו-SARS-CoV-2, גורמים למחלות קשות והוגדרו מחוללי מגפה. עם זאת, הסארס הוכחד כנראה בשנת 2004, ואילו ה-MERS  כמעט אינו עובר מאדם לאדם ולכן מספר החולים בו מצומצם.

בנוסף ידועים ארבעה נגיפי קורונה עונתיים, שנקראים OC43, 229E, NL63 ו-HKU-1. הם נפוצים בכל רחבי העולם וגורמים בדרך כלל להצטננות קלה בלבד. עם זאת, NL63 ו-HKU-1 עלולים לעיתים נדירות לפגוע קשה בילדים קטנים, בקשישים או במדוכאי חיסון. חוקרים בבריטניה מצאו שכארבעה אחוזים מבין 75 אלף נבדקים שסבלו ממחלות בדרכי הנשימה בשנים 2017-2005 נדבקו באחד מארבעת הנגיפים הללו.

חוקרים מאוניברסיטת ג'ונס הופקינס בארצות הברית שבדקו את תפוצת הנגיפים בדגימות דם של כמאתיים אנשים בריאים גילו נוגדנים ל-HKU-1 אצל 60 אחוז מהם, ונוגדנים לכל אחד משלושת האחרים אצל יותר מ-90 אחוז. ההנחה המקובלת כיום על בסיס המחקר הזה ומחקרים דומים היא שכחמישה אחוזים מהאוכלוסייה חולה בכל רגע נתון באחד מנגיפי ההצטננות ממשפחת הקורונה ושרוב אוכלוסיית העולם נדבקה לפחות באחד מהם בשלב זה או אחר – ואף סביר להניח שיותר מפעם אחת.

צילום צבוע במיקרוסקופ אלקטרונים | מקור: CDC / SCIENCE PHOTO LIBRARY
זיהוי נגיפי קורונה ברקמות. צילום צבוע במיקרוסקופ אלקטרונים | מקור: CDC / SCIENCE PHOTO LIBRARY

חיסוניות צולבת של נוגדנים

ראיות לכך שהדבקה בנגיף קורונה ממין אחד מובילה ליצירת נוגדנים שמזהים גם מינים אחרים ומגינים מפניהם קיימות מאז שנות ה-70. לדוגמה, חוקרים מהמרכז לבקרת מחלות בארצות הברית (CDC) הראו במחקר משנת 1977 כי דגימות דם של בני אדם שחלו בנגיפי הקורונה OC43 או 229E הכילו נוגדנים שזיהו נגיף קורונה ממין אחר שפוגע בחזירים.

במחקר אחר, כשהדביקו לפני ההיריון חזירות בנגיף הקורונה PRCV, מספר הגורים שמתו מנגיף קורונה אחר, בשם TGE, פחת במחצית, בדומה למה שקרה אצל חזירות שהודבקו בנגיף TGE עצמו. ההנחה היא שבשני המקרים הנוגדנים בחלב האם הגנו על החזרזירים. ואילו חולדות שחוסנו נגד נגיף הקורונה PRC הראו ירידה של פי 10-3 בחומרת המחלה שחולל נגיף קורונה אחר, SDA. לעומת זאת, ניסיונות להגן על חתולים מנגיף הקורונה FIPV באמצעות חשיפה לנגיף 229E או לנגיף קורונה של כלבים – נכשלו.

חוקרים מאוניברסיטת הרוורד ומהמכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT) עקבו אחר התגובה החיסונית ל-SARS-CoV-2 אצל 26 חולי קורונה ו-17 חולים בהצטננות מנגיפי NL63, HKU-1 או מחלות ריאה נגיפיות ממשפחות אחרות: RSV ושפעת. במחקר, שפורסם בכתב העת mSphere, לא נמצאה כמעט שום תגובה אצל חולי המחלות האחרות לחלבונים N ו-S של נגיף הקורונה החדש. כמו כן נמצא שאצל חולי הקורונה לא עלתה תגובת הנוגדנים לנגיפי הקורונה העונתיים, שפעת או RSV, דבר שמעיד על היעדר חיסוניות צולבת. לבסוף, לא נמצא כל קשר בין רמות הנוגדנים בתגובה ל-SARS-CoV-2 לבין  רמות הנוגדנים לנגיפים האחרים אצל חולי COVID-19, כך שנראה שתחלואה קודמת בארבעת הנגיפים האחרים לא השפיעה – לטובה או לרעה – על ייצור הנוגדנים אצל החולים.

חוקרים בצרפת שבדקו ילדים חולי קורונה, במחקר שטרם עבר ביקורת עמיתים, חיפשו אצלם נוגדנים לארבעת נגיפי הקורונה העונתיים. לא נמצא כל הבדל ברמות הנוגדנים לנגיפי הקורונה העונתיים בין 54 ילדים שחלו קל או ללא תסמינים, 15 חולים קשה ו-118 ילדים שלא נדבקו בנגיף הקורונה החדש לפי ממצאי בדיקה סרולוגית. לפיכך הסיקו שהדבקה קודמת בנגיפי הקורונה העונתיים אינה מונעת מילדים להידבק בנגיף החדש או לחלות.

גם ערן סגל ממכון ויצמן למדע פרסם לאחרונה בארכיב המאמרים medRxiv מחקר  שטרם עבר ביקורת עמיתים, שבו הוא ותלמידיו בדקו את התגובה של נוגדנים לכ-1,500 מקטעי חלבונים של נגיפי קורונה בדגימות דם של 32 מחלימי קורונה וב-32 דגימות דם מהשנים 2014-2013, כלומר כאלה שלא נחשפו לנגיף החדש. בכל 64 הדגימות היו נוגדנים שזיהו מקטעי חלבון של ארבעת הנגיפים העונתיים. אצל המחלימים מ-COVID-19 היתה גם תגובה חזקה למקטעי חלבון של OC43, נוסף על חלבוני הנגיף החדש. לעומת זאת, בדגימות הישנות נמצאה תגובה מעטה למקטעי חלבון של SARS-CoV-2, ברמה דומה לניסוי הביקורת. סגל מסיק שאין כנראה חיסוניות צולבת שמגינה מפני נגיף הקורונה החדש, אולם ייתכן שמחלימי COVID-19 יהיו מוגנים מפני הצטננות שנגרמת על ידי הנגיף OC43.

השורה התחתונה: נראה שאין חיסוניות צולבת בתגובת הנוגדנים לנגיפי קורונה שפוגעים בבני אדם.

נוגדנים תוקפים נגיפי קורונה | איור: KEITH CHAMBERS / SCIENCE PHOTO LIBRARY
 נוגדנים של נגיף קורונה אחר לא יעילים כנראה נגד הנגיף החדש. נוגדנים תוקפים נגיפי קורונה | איור: KEITH CHAMBERS / SCIENCE PHOTO LIBRARY

חיסוניות צולבת של תאי T

בשנת 2005 פרסמו חוקרים מאיטליה מחקר שבדק את התגובה של תאי T אצל אנשים שחלו בכמה מיני נגיפים או שחוסנו מפניהם, ובכלל זה נגיף הסארס. הם מצאו שהייתה תגובה תאית לחלבוני הסארס אצל אנשים שלא חלו במחלה, דבר שעשוי להעיד על קיומה של חיסוניות צולבת עם נגיפי הצטננות. עם זאת, לא נעשתה השוואה לדגימות של אנשים שהחלימו מהסארס.

חוקרים מסינגפור חיפשו תאי זיכרון מסוג T נגד נגיף הסארס אצל שלושה חולים, ומצאו שהזיכרון נשמר אצלם 11 שנים לפחות אחרי שהחלימו מהמחלה. לא נמצאה חיסוניות צולבת נגד נגיף ה-MERS, אולם האזורים בחלבוני הנגיף שנבדקו לא היו זהים אצל שני הנגיפים, וייתכן שבאזורים דומים יותר כן הייתה מתגלה חיסוניות צולבת.

כדי לבדוק אם תיתכן חסינות צולבת בין נגיפי ההצטננות לנגיף הקורונה החדש, ערכו חוקרים מיפן ניתוח חישובי במטרה לגלות אם יש מקטעי חלבון קצרים שמשותפים לנגיפי הקורונה העונתיים ול-SARS-CoV-2. הם מצאו קרוב למאתיים מקטעים כאלה, וכנראה כמה עשרות מהם עשויים להתאים להצגה על פני התאים הדנדריטיים או תאים נגועים בנגיף.

חוקרים מאוניברסיטת פנסילבניה פרסמו מחקר חישובי אחר, שנועד לזהות מקטעי חלבונים שיכולים לשמש לחיסון נגד SARS-CoV-2. הם מצאו 65 מקטעי חלבונים שמשותפים לכמה מינים של נגיפי קורונה ועשויים להתאים להצגה עבור תאי T.  החוקרים אודי קימרון, אריאל מוניץ ומוטי גרליץ מאוניברסיטת תל אביב מצאו באמצעות ניתוח חישובי, במחקר שטרם פורסם, 80 מקטעי חלבונים שמשותפים לנגיף החדש ולנגיפים העונתיים, ושעשויים להתאים להצגה לתאי T של מערכת החיסון.

במחקר אחר השוו חוקרים מגרמניה את התגובה של תאי T של 180 מחלימי קורונה ושל 185 דגימות דם שאספו בין 2007 ל-2019. תוצאות המחקר, שפורסמו בכתב העת Nature Immunology הראו כי תאי T של כל מחלימי הקורונה הגיבו למקטעי החלבון. בנוסף, ב-81 אחוז מדגימות הדם שנלקחו לפני המגפה נרשמה תגובה של תאי T. עם זאת, התגובה הזאת הייתה חלשה פי 10-5 מזו של מחלימי קורונה. שני מחקרים דומים ובלתי תלויים בהיקפים קטנים יותר הראו תוצאות דומות. בשלושת המחקרים הללו, תאי ה-T הופעלו ויצרו "שבט" בעקבות המפגש עם מקטעי החלבונים. במחקר הגרמני לעיל גם נרמז שאצל חולי קורונה במצב קשה היתה פחות תגובה צולבת, אך החוקרים מציינים שנדרש מחקר נוסף כדי לבדוק את ההשערה הזו. חיזוק לטענה הזו נמצא במחקר של חוקרים מבוסטון, שפורסם בכתב העת The Journal of Clinical Investigation. החוקרים מצאו כי חולי קורונה עם היסטוריה של מחלות קורונה עונתיות בחמש השנים האחרונות, חוו מחלה פחות קשה (היו פחות מקרים של טיפול נמרץ ומוות) לעומת חולים שלא חלו בקורונה עונתית. אולם חשוב לציין שרק כ-5.5 אחוז מתוך 15 אלף הנבדקים במחקר, חלו בנגיפי הקורונה העונתיים. כמו כן, זה לא מנע הידבקות בנגיף, או מחלה שהצריכה אישפוז בבית חולים.

קבוצת חוקרים מקליפורניה בדקה אם יש חיסוניות צולבת של שני סוגים של תאי T: תאי T עוזרים ותאי T הורגים. במחקר, שפורסם בכתב העת Science, נבדקה תגובה של תאי T עוזרים בדגימות דם של כ-50 אנשים מתקופת טרום-קורונה. החוקרים זיהו 142 מקטעי חלבון שתאי ה-T זיהו, רובם המוחלט דומים או זהים למקטעי חלבון תואמים של נגיפי ההצטננות. שישה מקטעים נבדקו גם בדגימות של מחלימי קורונה. בארבעה מהם התגובה של תאי ה-T העוזרים הייתה חזקה פי 10-5 בדגימות של מחלימי הקורונה לעומת דגימות טרום-קורונה, ובשני האחרים עוצמת התגובה הייתה זהה. 

לבסוף אפידימיולוגים מכמה אוניברסיטאות בארה"ב טוענים שגם אם יש חיסוניות צולבת, ההשפעה שלה כבר מוטמעת במודלים להתפשטות המגפה, וקיומה לא צריך לשנות את דרך ההתמודדות עם המגפה. 

השורה התחתונה: ייתכן שיש חיסוניות צולבת בתגובת תאי T לנגיפי קורונה שונים שפוגעים בבני אדם. גם אם התופעה קיימת, היא נמצאת אצל אחוז נמוך באוכלוסיה, היא לא תורמת למניעת הדבקה בנגיף הקורונה החדש אך עשויה למנוע מחלה קשה מאוד.

תא T (ברקע) תוקף נגיפי קורונה | איור:  JUAN GAERTNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY
לא ברור אם יש חיסוניות צולבת ואם היא אכן עוזרת. תא T (ברקע) תוקף נגיפי קורונה | איור:  JUAN GAERTNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY

חסינות עדר

אחת הדרכים שהוצעו להתמודדות עם מגפת COVID-19 היא להימנע מהסגרים כוללים, להגן רק על אנשים בסיכון ולהניח לנגיף להתפשט בקבוצות אוכלוסייה שאינן פגיעות במיוחד לנגיף. על פי הטענה, אחרי ש-20 אחוז מהציבור יידבק תיווצר חסינות עדר, כלומר מצב שבו קשה למחלה להתפשט משום שחלק ניכר מהאנשים שנחשפים אליה כבר פיתחו חסינות נגדה.

הטענה מתבססת על בחירה של דוגמאות נקודתיות שמאששות לכאורה את קיומו של גבול של 20 אחוז להדבקה. אחת מהן היא אוניית הנופש Diamond Princess, ש-19 אחוז מהנוסעים ואנשי הצוות שלה נדבקו. אולם צריך לזכור שהנוסעים ולפחות חלק מאנשי הצוות הוכנסו להסגר, אם כי לא מלא, מיד אחרי שהתגלו בה החולים הראשונים. ההסגר עזר לעצור את ההתפשטות.

דוגמה נוספת היא 15 אחוזי ההדבקה שנרשמה בקרב יולדות בניו יורק בתחילת אפריל השנה. אולם גם במקרה הזה, ההסגר שהוטל על ניו יורק ב-22 במרץ האט את התפשטות הנגיף. בשני המקרים סביר להניח שאלמלא כן שיעורי ההדבקה היו עלולים להיות גבוהים יותר.

קיימות גם דוגמאות לא מעטות לכך שהנגיף אינו עוצר ב-20 אחוזי הדבקה. בברזיל, לדוגמה, שיעור הנדבקים במדינת מרנהאו הגיע ל-40 אחוז בסוף יולי, ואילו בעיר מנאוס הגיע שיעורם ל-66 אחוז באוגוסט. דוגמאות אחרות כוללות למעלה מ-80 אחוזי הדבקה בבתי כלא בארצות הברית, 45 אחוז בנושאת מטוסים צרפתית, 85 אחוז בספינת דיג אמריקאית ויותר מ-50 אחוזי הדבקה בישיבות מסוימות בישראל.

בנוסף, כפי שהודגם בשוודיה ובאנגליה, וכפי שמתחילים להיווכח גם בישראל, קשה עד בלתי אפשרי להגן לאורך זמן על אוכלוסיות שנמצאות בסיכון גבוה לתמותה מהמחלה, כגון דיירים של בתי אבות. לכן הגעה לחסינות עדר באמצעות הדבקה בלתי מרוסנת של האוכלוסייה הבריאה עלולה לגבות מחיר כבד מאוד בחיים ובבריאות.

ואכן, חוקרים מאוניברסיטת ג'ורג'יה בארצות הברית, שבדקו מודלים להגעה לחסינות עדר על בסיס נתונים מבריטניה, הגיעו למסקנה כי המודל של הגעה לחסינות עדר אינו מעשי, שכן אי אפשר להגיע אליו בלי להביא לקריסה של מערכת הבריאות ולמאות אלפי מתים מהמחלה, או בחשיפה מאוד מבוקרת שתעכב את הפתיחה מחדש של הכלכלה למשך חודשים רבים ואפילו שנים.

השורה התחתונה: אין כל בסיס מדעי לקיומו של רף של 20 אחוזי הדבקה ליצירת חסינות  עדר – ויש שפע של דוגמאות סותרות.

קושי להוכיח

ראיות מדעיות משכנעות מצביעות על קיומה של תגובה של תאי T למקטעי חלבון של נגיף הקורונה החדש בדגימות דם שלא נחשפו בעבר לנגיף. אף שהתגובה החיסונית שלהם חלשה משמעותית לעומת זו של אנשים שנחשפו לנגיף עצמו והחלימו ממנו, ייתכן שדי בזה כדי להפעיל את מערכת החיסון – אם כי כל הראיות לכך כרגע הן בתרביות תאים ולא בגוף החי.

חיזוק נוסף לטענה שתיתכן חיסוניות צולבת מגיע ממחקרים שמראים קשר גנטי בין הגֵנים הקשורים לפעילות התאים הדנדריטיים בגוף לבין התפתחות המחלה. נראה שזו מפחיתה את הסיכון לפתח מחלה קשה מאוד, אולם עד כה אין כל הוכחה לכך שחיסוניות צולבת כזאת מגינה בדרך כלשהי מהדבקה. 

אין ספק שזו משימה קשה להוכיח את קיומה של חיסוניות צולבת מ-COVID-19 בגוף האדם. כל עוד אין ראיות חזקות לקיומה, יהיה מסוכן לבסס עליה מדיניות שאלפי אנשים עלולים לשלם עליה בחייהם, רבבות אחרים יסבלו ממחלה קשה, ומערכת הבריאות כולה תסבול מעומס כבד שיפגע באיכות הטיפול בכלל החולים – כפי שכבר מתחיל לקרות בישראל. גם לא ברור עדיין לכמה זמן יחזיק החיסון הטבעי של מי שהחלימו מהמחלה. השאלה אף קיבלה משנה תוקף בעקבות דיווחים על מקרי הדבקה חוזרת, וכן מחקר שפורסם בכתב העת Cell אשר ממצאיו רומזים שאצל חולי קורונה קשים כלל לא נוצר זיכרון חיסוני.

על כך יש להוסיף את הסכנות הלא ידועות של המחלה, שחלקן עלולות להתגלות רק כעבור שנים אחרי ההדבקה. מרכז המידע והידע הלאומי למערכה בקורונה דיווח לאחרונה שרבים מהחולים, לרבות אלה שחלו במחלה קלה בלבד וצעירים ללא מחלות רקע, ממשיכים לסבול מתסמינים קשים למשך שבועות וחודשים אחרי שהנגיף כבר נעלם מגופם. בבריטניה כבר הכירו רשמית בתופעה הזאת כבעיה נוספת המתלווה למגפה. ומכיוון שלא עבר די זמן מתחילת המגפה, לא ברור אם הבעיות הללו יחלפו עם הזמן או יישארו כמחלה כרונית.

לכן, יש לספק הוכחות חזקות לטענות על חיסוניות צולבת שמגינה מפני הדבקה או מחלה קשה, ולכל טענה על קיומה של חסינות עדר מעל שיעור הדבקה זה או אחר. ללא הוכחות כאלה, מסוכן לתת למגפה להשתולל. כפי שנראה כרגע, עד לפיתוח חיסון יעיל, אין מנוס מהפעלת הגבלות שמקשות על הפצת הנגיף, כגון חבישת מסכות, בידוד אנשים שבאו במגע עם חולים ואפילו סגר במקרים חמורים.

* תודה לד"ר אורי שליט מהטכניון על ההערות טרם הפרסום.

 

 

 

 

 

 

2 תגובות

  • שמעון

    חיסון מקורונה

    מה הסיכוי שחולה יחלה שוב?

  • גל

    התשובה הכי בטוחה שאני יכול לתת היא "לא ידוע"

    ישנן עדויות שהולכות ומצטברו על אנשים שחלו שנית לאחר 2-5 חודשים. בארץ ראיתי דיוווחים על כ-80 מקרים. אבל בינתיים יש בעיקר מחקרים של דיווחי מקרה ולא מחקרים אפידמיולוגיים על מספר רב של אנשים. אז קשה לדעת. חלק מהדיווחים מראים על הדבקה שניה עם מחלה קלה יותר מהראשונה, חלק מראים דווקא על מחלה קשה יותר אבל כאמור אלו דיווחים בודדים עדיין.
    עם זאת, אם הנגיף מעורר תגובה חיסונית בדומה לנגיפי קורונה אחרים, אז סיכוי סביר שהחסינות תחזיק מעמד לחצי שנה עד שנתיים - לא יותר מכך.