מה התועלת בבדיקות סרולוגיות?

בדיקה סרולוגית היא בדיקה שמחפשת בדמו של אדם נוגדנים – חלבונים שמערכת החיסון מייצרת כדי לזהות פולשים כגון חיידקים או נגיפים. שמה של הבדיקה נגזר מהמילה "סרום" – נסיוב הדם, שבו נמצאים הנוגדנים. המבחן הסרולוגי הראשון, שבו הנוגדנים יצרו גושים נראים לעין בתגובה לגורם המחלה בעקבות תהליך של הצטמדות (Agglutination), פותח ב-1896. ב-1908 השיטה כבר שימשה לאבחון גורם המחלה בהרעלת מזון שהתרחשה בבית ספר באירלנד.

יש כמה סוגים של בדיקות סרולוגיות, נוסף על בדיקת ההצטמדות הפשוטה: בבדיקת נטרול לדוגמה, מחפשים בדם נוגדנים שמסוגלים לנטרל נגיף במבחנה, ולמנוע ממנו להדביק חיות מעבדה או תאים בתרבית. לבדיקה מהירה של מאות דגימות במקביל משתמשים לפעמים בשיטה שנקראת ELISA, ושיטה אחרת מבוססת על ערכת בדיקה מהירה שמשנה את צבעה כשיש תגובה חיובית – בדומה לבדיקות היריון. מלבד קבלת התשובה במהירות, היתרון של ערכות אלה על ELISA הוא שניתן לבצע אותן בשטח, ללא מיכשור מיוחד וידע מקצועי.

בדיקה מהירה של מאות דגימות במקביל: שיטת ELISA | צילום: SOTIRIS ZAFEIRIS / SCIENCE PHOTO LIBRARY

תוצאות כוזבות

הבדיקות הסרולוגיות לזיהוי נוגדנים בדם אינן חפות מבעיות וטעויות. יש שני סוגים של טעויות: תוצאה חיובית כוזבת מתרחשת כשהבדיקה מזהה בטעות שלנבדק יש נוגדנים לגורם המחלה, אף על פי שלא נדבק בה מעולם. טעות כזו עלולה להתרחש למשל כשאדם נדבק בעבר בנגיף אחר, מאותה משפחה של הנגיף שהבדיקה נועדה לאתר, והנוגדנים של שניהם דומים. המדד שמתאר את הסיכוי לטעות כזאת בבדיקה נקרא סגוליות (ספציפיות). לדוגמה, סגוליות של 99 אחוז פירושה שאחד מכל מאה נבדקים בריאים יימצא חולה על פי תוצאת הבדיקה. 

סוג הטעות השני הוא תוצאה שלילית כוזבת, שמתרחשת כשהבדיקה נכשלת בזיהוי הנוגדנים אצל מי שהם קיימים בדמו. המדד שמתאר את הסיכוי לטעות כזאת נקרא רגישות. שגיאה כזאת יכולה לקרות ממגוון סיבות – למשל כשהתגובה החיסונית של החולה חלשה, והבדיקה לא מצליחה לזהות אותה. 

מגפת הקורונה, COVID-19, הובילה לפיתוח של בדיקות סרולוגיות מהירות לזיהוי נוגדנים לנגיף SARS-CoV-2 שגורם לה. מספר קבוצות מחקר פרסמו מחקרים השוואתיים ראשוניים שעדיין לא עברו ביקורת עמיתים, ובדקו את הרגישות והסגוליות של ערכות כאלה לעומת בדיקות ELISA. הם מצאו שרוב הערכות המהירות סבלו משיעור גבוה יחסית של תוצאות כוזבות. חשוב לפיכך להכשיר את אנשי הצוות לפרש נכון תוצאות שאינן חד משמעיות.

מדינת ישראל רכשה לאחרונה ערכות בדיקה סרולוגיות של חברת אבוט, שקיבלו את אישור מינהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA). מחקר שנעשה לאחרונה במדינת איידהו בארצות הברית מצא שלערכה יש רגישות של 100 אחוז וסגוליות של 99.9 אחוז – שיעור גבוה מאוד. עם זאת, המחקר לא השווה את הערכה לבדיקות סרולוגיות אחרות.

בדיקות רבות סובלות מתוצאות כוזבות, לכן חשוב לדעת לפרש את הממצאים. דגימות דם של נבדקים | צילום: Cryptographer, Shutterstock

מיצאו את הנדבקים

מחקרים סרולוגיים משמשים בין השאר כדי להעריך כמה אנשים נדבקו בנגיף, ומכאן מה קצב ההתפשטות של המגפה. יתרונם על פני הבדיקות הגנטיות הרגילות לזיהוי הנגיף (בדיקות PCR) הוא בכך שהנוגדנים נשארים בדמם של מי שחלו גם אחרי שהחלימו, כך שהבדיקה הסרולוגית אמורה לזהות את כל מי שחלה בנגיף ופיתח נוגדנים – גם חודשים אחרי שחלה. כך אפשר להעריך את שיעור התפוצה של המחלה באזור מסוים.

סקרים סרולוגיים ראשונים למחלת COVID-19, שנערכו בסין בחודשים פברואר ומרץ בשיטות ELISA, מצאו שאפשר לזהות נוגדנים כבר יום לאחר ההדבקה, ושאיכות האיתור עולה ככל שחולף הזמן. אחד המחקרים מצא סיכוי נמוך שהבדיקה תזהה בטעות נוגדנים שהגוף ייצר נגד נגיפי קורונה אחרים, שמחוללים רק הצטננות קלה. הממצאים בנושא לא חד משמעיים, אך למען הזהירות מוטב לקחת בחשבון את האפשרות של תוצאה חיובית כוזבת בגלל מחלות צינון קודמות.

אחד הממצאים המפתיעים מבדיקות סרולוגיות עלה במחקר שנערך באוניברסיטת סטנפורד, ולפיו שיעור הנדבקים בנגיף הקורונה גבוה פי 50 ויותר ממספר החולים שזוהו בבדיקות PCR. מחקר נוסף של אותם חוקרים – שעדיין לא פורסם באופן רשמי – העריך שיש שיעור דומה של חולים בלוס אנג'לס. אם זה המצב, הרי שהמחלה הרבה פחות קטלנית ממה ששיערנו, אך גם הרבה יותר מידבקת. אולם הממצאים האלה שנויים במחלוקת, שכן נמצאו במחקר בעיות מתודולוגיות קשות וטעויות קריטיות בחישובים הסטטיסטיים. הסטטיסטיקאי ויל פיתיאן (Fithian) אף טען שיש סבירות גבוהה שרוב החיוביים בסקר הם כוזבים.

מחקרים דומים נערכו במקומות אחרים בעולם. מחקר בסקוטלנד שעדיין לא עבר ביקורת עמיתים, מצא ששיעור הנדבקים לפי הבדיקה הסרולוגית היה דומה למה שנמצא בבדיקות ה-PCR לאיתור חולים פעילים. מחקר אחר, במחוז וואזה (Oise) בצרפת שסבל מהתפרצות גדולה של קורונה, בדק, באמצעות חמש שיטות סרולוגיות, דגימות של חולים שאושפזו ואובחנו חיוביים לפי בדיקת PCR ושל כאלה שדיווחו על תסמינים קלים בלבד. בממוצע רק אצל כשני שלישים מהמאושפזים (64 אחוז) זוהו נוגדנים בדם, ומתברר שאלו דגימות הדם שנלקחו לפחות חמישה ימים לאחר הופעת התסמינים. בקרב החולים הקלים זוהו נוגדנים אצל פחות משליש – 32 אחוז. זה יכול לנבוע מכך שרמת הנוגנדים אצל רוב החולים הקלים היא מתחת לסף הרגישות של הבדיקות. אולם לא ברור מהמאמר אם הדגימות הללו נלקחו מחולים שאובחנו חיובית בבדיקת PCR, או אובחנו רק על פי התסמינים, ועל כן יתכן שחלק מהתוצאות השליליות הן אמיתיות – כלומר מחולים שנדבקו בנגיפים אחרים. 

גם צרפת נפגעה קשות במגפה. שלט אלקטרוני קורא להגביל את המגע הבינאישי | צילום:  GODONG / BSIP / SCIENCE PHOTO LIBRARY

בני ברק תחילה

בדגימות סקר שנלקחו שלושה שבועות אחרי תחילת ההתפרצות מאנשים ללא תסמינים נמצאו 3-1 אחוזים עם נוגדנים בדמם – שיעור דומה לאחוז החולים באוכלוסייה על פי הבדיקות הגנטיות.עם זאת, רוב החיוביים אובחנו על סמך בדיקה אחת מתוך חמש השיטות השונות ולא ניתן לקבוע בוודאות את נכונות התוצאות, למרות שלשיטה זו יש סגוליות של 100 אחוזים.

גם המחקר באיידהו, שבו נבחנו הרגישות והסגוליות של ערכת הבדיקה הסרולוגית של חברת אבוט שרכשה ישראל, מצא שיעור נשאים דומה לזה שהיה צפוי על פי בדיקות ה-PCR הרגילות בבדיקות סקר: 1.8 אחוז מתוך 5,000 נבדקים. מחקר ראשוני על חתולים שנערך בעיר ווהאן בסין, מוקד ההתפרצות המקורי של הנגיף, מצא ש-15 אחוז מ-102 בדיקות דם שנעשו לחתולים בעיר היו חיוביות. התפיסה הרווחת הייתה שחתולים וכלבים יכולים במקרים נדירים לחלות במחלה, אולם על פי המחקר הזה ייתכן ששיעור החתולים שנדבקו ולא הציגו תסמינים גבוה בהרבה מהמשוער. כרגע אין ראיות לכך שחיות מחמד נגועות יכולות להדביק בני אדם.

מחקרים סרולוגיים נערכו גם בערים נוספות ברחבי העולם, כולל מחקר סקר בניו יורק שעלה לכותרות בשל המספרים הגבוהים של הנדבקים שהתגלו בו. עם זאת, תוצאותיהם פורסמו בעיקר בכלי התקשורת ולא בכתבי עת מדעיים שעוברים ביקורת עמיתים, על כן קשה להעריך אם יש בהם כשלים, ועד כמה התוצאות אמינות.

ובישראל, צוות המומחים המייעץ למטה לביטחון לאומי (מל"ל) העריך על פי הנתונים הקיימים ב-25 למרץ שנדבקו בארץ רק כ-0.1 אחוזים מהאוכלוסיה, ובדיקות סקר מולקולריות (PCR) בקרב אוכלוסיית שוטרים וחיילים, וכן נתוני התפרצות המגפה בחודש שלאחר מכן איששו את ההערכה. על כן באותה עת לא היה צורך להתחיל בישראל בבדיקות סקר סרולוגיות. על פי דיווחים בתקשורת, משרד הבריאות יחל בקרוב סקר סרולוגי, תחילה באזורים שהיו נגועים במיוחד כגון בני ברק, כדי לראות אם באזורים הנגועים ישנה אוכלוסיה ש"פספסו" בבדיקות ה-PCR ובחקירות האפידמיולוגיות. 

בינתיים רוב הסקרים הסרולוגיים העלו ממצאים דומים לבדיקות ה-PCR. מעבדה לחקר נגיפי קורונה | צילום: JAMES GATHANY / SCIENCE PHOTO LIBRARY

רב הנסתר על הנגלה

בעוד שבדיקות ה-PCR לזיהוי הנגיף הן אמצעי חיוני לזיהוי מוקדם של נדבקים, ומאפשרות לבודד אותם ואת האנשים שבאו איתם במגע, הבדיקות הסרולוגיות מספקות לחוקרים תמונה רחבה יותר, בכך שהן מאפשרות לזהות את שיעור הנדבקים הכולל באוכלוסייה גם אחרי שהחלימו – נתון חיוני לקביעת מדיניות התמודדות עם המגפה.

המחקר הסרולוגי קיים כבר שנים רבות, אך עדיין רב בו הנסתר על הנגלה – בייחוד לגבי מחלות חדשות. יש לערוך ניסויים רבים כדי לגלות אילו נוגדנים המחלה מעוררת, מתי אפשר לזהות את העלייה ברמתם, איך אפשר למדוד אותם בצורה המיטבית, ועוד.

עתה, כשמתחילים לערוך סקרים סרולוגיים עם בדיקות בעלות רגישות וסגוליות גבוהות, חוקרים מקווים לענות על שאלות קריטיות, כמו מהו שיעור האנשים שנדבקו בנגיף בקרב כלל האוכלוסייה במקומות שונים ברחבי העולם? נוסף על כך, יש לפחות עוד שתי שאלות חשובות שדורשות מענה כדי שנוכל להתמודד בהצלחה עם המגפה לאורך זמן: ראשית, עלינו לדעת מה רמת הנוגדנים האופיינית לחולים קשים, חולים קלים ונשאים שלא סובלים כלל מתסמיני המחלה. ושנית, האם נוצר אצלם זיכרון חיסוני ארוך טווח, ואם כן – לכמה זמן? התשובות לשאלות הללו יעזרו להעריך אם נוצרת עמידות למחלה אצל מי שנדבקים בה, או שמא אדם עלול לחלות בה שוב ושוב, דבר שלא יאפשר התפתחות של חסינות עדר נגדה.