לא פשוט לזהות בין מיליארדי תרכובות אפשריות את הבודדות שעשויות להפוך לתרופות. שיטה חישובית חדשה מציעה קיצור דרך משמעותי מאוד
פיתוח תרופות הוא תהליך יקר וארוך, שפעמים רבות מסתיים בלא כלום. לפי הערכות עדכניות, תהליך המחקר והפיתוח בדרך להוצאת תרופה חדשה לשוק עולה כמעט 2.6 מיליארד דולר, נמשך לפחות עשר שנים, ורק 12 אחוז מהתרופות הפוטנציאליות שיצאו לדרך הארוכה יגיעו לקו הגמר ויימכרו בבתי המרקחת.
התהליך מורכב מכמה שלבים, שכל אחד מהם טומן בחובו אתגרים גדולים. השלב הראשון הוא למצוא חומר שיכול, לפחות להלכה, לרפא מחלה. כבר השלב הזה הוא מסובך מאוד, ומזכיר חיפוש של מחט בערמת שחת. ערמת השחת במקרה זה מתארת את כל התרכובות הכימיות שיכולות אולי לשמש בסיס לתרופה, שכן מספרן עומד כיום על כמה מיליארדים. והמחט – הפרס הגדול – היא התרכובת יקרת המציאות שתצליח להפוך לתרופה אמיתית, לאחר השקעה של הרבה זמן, עבודה וכסף.
חוקרים מאוניברסיטת דרום קליפורניה בארצות הברית פיתחו לאחרונה שיטה חישובית חדשה שמאפשרת לסרוק במהירות מיליארדי תרכובות כימיות ולזהות מתוכן את המועמדות הטובות ביותר לפיתוח תרופה. השיטה החדשה מהירה פי 5,000 משיטות קודמות, והצליחה לזהות מספר כפול של תרכובות שיכולות לשמש בסיס לפיתוח תרופה. לשם כך הם היו צריכים רק חלבונים, חשיבה יצירתית ומחשב.
התהליך להוצאת תרופה חדשה לשוק עולה כמעט 2.6 מיליארד דולר, ונמשך לפחות עשר שנים. איש עובד בחדר נקי של חברה לייצור תרופות | Shutterstock, Gorodenkoff
סריקה מהירה במיוחד
חלבונים הם הפועלים הקטנים שאחראים כמעט על כל התפקודים של כל תא חי. למשל החלבון המוגלובין אחראי על הובלת חמצן מהריאות לשאר הגוף בתוך תאי הדם האדומים, ואינסולין הוא חלבון שדואג לוויסות רמות הסוכר בדם. גם קולטני ראייה, טעם וריח הם חלבונים. מחלות רבות נגרמות עקב תקלות בתפקוד של חלבון מסוים.
בהתאם לכך, תרופות רבות הן מולקולות קטנות שתפקידן הוא להיקשר לחלבון, לעכב את פעולתו או במקרים אחרים לגרום לו לפעול ביתר שאת. לרוב החלבונים בגוף האדם יש מבנה תלת-ממדי, ופעמים רבות אפשר לדעת על סמך המבנה הזה לאיזה מקום בחלבון תרופה פוטנציאלית צריכה להיקשר. האתגר טמון במציאת התרופה שתגשים את המטרה.
לאחרונה גובש מאגר מידע ובו נתונים של למעלה מעשרה מיליארדי תרכובות כימיות שאפשר לייצר במעבדה באמצעות תהליכים כימיים ידועים, ושיכולות להלכה לשמש אבני בניין כימיות לתרופות. מספרן של התרכובות האלה אף ממשיך לגדול משנה לשנה. מכיוון שאי אפשר לעשות ניסויים שיקיפו כל כך הרבה אפשרויות, נוהגים להתחיל את תהליך החיפוש אחרי תרופה בסריקה ממוחשבת של המולקולות. הבעיה היא, שכשמדובר במיליארדי מולקולות, אפילו סריקה ממוחשבת היא משימה לא פשוטה מבחינה חישובית.
כדי להבין את קנה המידה: סריקת המבנה של 10 מיליארד מולקולות במחשב עם ליבה אחת תימשך בערך 3,000 שנה. אם ניעזר ברשת מחשבים גדולה מבוססת ענן, זמן החישוב אומנם יתקצר משמעותית, אך המשימה תעלה כ-800 אלף דולר.
למולקולות השלד מוסיפים במחשב אטומים נוספים, כמו בהרכבת לגו, ובודקים את ההתאמה לחלבון.אילוסטרציה של השיטה החדשה | USC Dornsife/Yekaterina Kadyshevskaya
היררכיה של תרופות
כדי לפשט את הבעיה לקחו החוקרים את מיליארדי המולקולות, וזיהו מביניהן את אלה שמתאימות לשמש שלד שעליו יהיה אפשר להדביק בהמשך מרכיבים נוספים, ועל ידי כך לשפר את החיבור לחלבון. תחילה המחשב בודק אם יכול להיות קישור בין מולקולות השלד שברשימה לבין החלבון המיועד, ונותן ציון לכל מולקולה. מולקולות השלד בעלות הציונים הגבוהים ביותר עוברות שלב, ואז מוסיפים להן במחשב אטומים נוספים, כמו בהרכבת לגו - ושוב בודקים את התאמת המולקולה החדשה לחלבון.
בסוף התהליך מתקבלת רשימה של מולקולות עם הציונים הטובים ביותר, שאותן אפשר לבדוק במעבדה. היתרון הגדול בשיטה הזאת, שמבוססת על סריקה היררכית של מולקולת פוטנציאליות, הוא שלא צריך לעבור דרך כל מיליארדי המולקולות האפשריות ולחפש מי יכולה להיקשר בצורה הנכונה לחלבון, אלא רק בשביל ליצור רשימה של מולקולות שלד. למעשה, השיטה מאפשרת למצוא מועמדים לתרופות אחרי סריקה מעמיקה של אלפית בלבד מכל המולקולות הידועות.
כדי לבחון את הדיוק והיעילות של השיטה החישובית החדשה התמקדו החוקרים בקולטני קנבינואידים – קבוצה של חלבונים שמשמשים מטרה לתרופות המטפלות בדלקות, במחלות ניווניות של המוח ובסרטן. התוצאות הראו שהשיטה הייתה מהירה פי 5,000 משיטות חישוביות מקבילות. יתר על כן, כשבדקו בניסויים במעבדה אם המולקולות הפוטנציאליות אכן נקשרות לקולטני הקנבינואידים, שיעור ההצלחה היה גבוה כפליים לעומת שיטות אחרות. ממצאים דומים התקבלו גם בניסויים שבחנו מערכת חלבונים אחרת.
אף שניסו את שיטתם רק על שתי מערכות, החוקרים מקווים שהפיתוח שלהם יאיץ את קצב הגילוי של תרופות חדשות. אולם צריך לזכור שגם אחרי שמגלים תרופה פוטנציאלית חדשה בעזרת מודל ממוחשב, או אפילו בניסוי במבחנה, הדרך אל בתי המרקחת ארוכה. לפני קבלת אישור, התרופה תצטרך לעבור בהצלחה ניסויים על חיות מעבדה, בדיקות בטיחות קפדניות ושלושה ניסויים קליניים ארוכים ויקרים. המחקר הנוכחי עשוי לסייע בזירוז השלב הראשון בפיתוח תרופות חדשות, אך תהליך המחקר והפיתוח של תרופות שופע אתגרים רבים נוספים, ומותיר למדענים ולחברות הפארמה עוד מקום רב לחדשנות.
