משחר ההיסטוריה ניסה האדם להתמודד עם מחלות ולא תמיד בהצלחה מרובה – החל ברפואת אליל וכלה ברפואה המודרנית של מאה השנים האחרונות. מאז שהאדם הכיר בחשיבות תהליך הפיתוח של התרופות, ובמיוחד בתהליך בקרת האיכות והיעילות שנדרש בהן, נוסחו הנחיות ברורות על הדרך הנכונה לאשר תרופה או טיפול רפואי. הסרטון שלפנינו מתאר את התהליך הארוך והיקר של פיתוח התרופות, מזיהוי מולקולה שמשפיעה על חלבון ועד למדפי בית המרקחת.
הסרטון הופק עבור J&J Health channel של חברת Johnson & Johnson ותורגם ביד צוות דוידסון אונליין.
פיתוח תרופות הוא תהליך ארוך ויקר שמתחיל במעבדות המחקר הבסיסי באוניברסיטאות, במכוני המחקר ובחברות התרופות. התהליך נמשך בשלושת השלבים של הניסויים הקליניים ומסתיים באישור של מינהל המזון והתרופות בארה"ב (FDA) או של רשויות תקינה אירופיות ובשיווק לבתי המרקחת תחת פיקוח הדוק והמשך מעקב רציף אחר תופעות לוואי נדירות.
הסרטון שראינו תיאר בקצרה על התהליך אך לא הסביר את מהות שלושת השלבים של הניסויים הקליניים. השלבים הללו מגיעים אחרי שהתרופה נמצאה בטוחה ויעילה על חיות מודל משני סוגים (מכרסמים ויונקים עילאיים יותר כמו חזירים או קופים). למידע נוסף על ניסויים בבעלי חיים קראו את הכתבה מדע ואתיקה: בעלי חיים במחקר.
שלושת השלבים
שלושת השלבים לאישור התרופה הם שלבים של ניסויים בבני אדם. שמעתם נכון – ניסויים בבני אדם. ולא מדובר באסירים במדינות דיקטטוריות אלא בבני אדם שהתנדבו מרצונם החופשי לבדוק את יעילות התרופה ומה שלא פחות חשוב – את תופעות הלוואי שלה.
לצורך בדיקת אמינות התוצאות, כמו בכל מחקר תקין, גם כאן תהיה תמיד קבוצת ביקורת. הקבוצה הזו תקבל חומר דמה שאינו מכיל את המרכיב התרופתי הפעיל (פלצבו), כשכל משתתף יודע שיש לו סיכוי לקבל את תרופת המחקר או את טיפול הדמה לפי קריטריון סטטיסטי כשלהו שנקבע מראש לאותו מחקר. בדרך כלל הן הרופא המטפל והן המשתתף עצמו אינם יודעים מהו הטיפול שכל אחד מקבל. התהליך הזה נקרא "סמיות". כשהמחקר נעשה על אוכלוסייה של חולים, קבוצת הביקורת תקבל את הטיפול המקובל בשוק – זאת נקראת קבוצת ביקורת חיובית.
מטרת הביקורות הללו היא לוודא שהטיפול הנבדק אכן יעיל יותר מטיפולים קיימים ובטוח לפחות כמוהם ושיעילותו עולה על זו של אפקט הפלצבו. כישלון בכל אחד מהשלבים – אפילו בשלישי – יביא להפסקת תהליך האישור וחזרה לשלב הפיתוח. התהליך הזה אורך בין שבע לעשר שנים ועולה מיליוני דולרים. בכל שלב במהלך המחקר נבדקת הבטיחות של התרופה, כל תופעות הלוואי שלה נרשמות ומתועדות, ובבוא הזמן הן יירשמו בעלון לצרכן המצוי בכל קופסה של תרופה הנמכרת לציבור.
השלב הראשון נועד לבדוק את המינון האופטימלי של התרופה במינימום תופעות לוואי ולמצוא את הזמן הדרוש לגוף כדי להיטהר מהתרופה. מאחר שזה השלב המסוכן ביותר, נכללים בו רק כמה עשרות מתנדבים בריאים. כשמדובר בתרופה שיש לה פוטנציאל להיות רעילה, המשתתפים יהיו חולים סופניים ש"אין להם מה להפסיד". בכל המקרים המינונים שנבדקים בשלב זה הם נמוכים מאלו שנמצאו רעילים בניסויים על בעלי חיים. חשוב לציין שמטרת השלב זה אינה לבדוק את יעילות התרופה אלא את בטיחותה בשימוש על בני אדם, את המינון שבו אפשר לתת אותה ואת קצב הפינוי שלה מהגוף.
בשלב השני כבר בודקים את יעילות הטיפול. בשלב הזה משתתפים כמה מאות מתנדבים ועל כן הוא עשוי להימשך עד לשנתיים. בגלל אורכו של הניסוי קורה לא פעם שמשתתפים מצטרפים אליו בעיצומו או פורשים ממנו באמצע, דבר שמקשה לנתח את התוצאות ולהסיק מהן מסקנות. גם בשלב זה מקפידים לאסוף נתונים על כל תופעות הלוואי של התרופה.
בשלב השלישי משתתפים מאות עד אלפי מתנדבים בכמה מרכזים רפואיים. גם בשלב הזה משתמשים בקבוצות ביקורת תוך הקפדה על עקרון הסמיות הכפולה, שבה גם המתנדבים וגם הרופאים המטפלים אינם יודעים מי נמצא בקבוצת הטיפול ומי בקבוצת הביקורת. השימוש בעיקרון הזה חיוני כדי לוודא שתוצאות הטיפול אינן פסיכוסומטיות ושכל המטופלים יקבלו יחס זהה. הניסוי נעשה בתנאים מבוקרים והמתנדבים מפוזרים באקראי בין קבוצות הטיפול והביקורת. בשלב זה נקבע מידת היעילות של הטיפול הן באופן כללי והן יחסית לטיפולים אחרים.
רק אחרי השלב השלישי מוגשת בקשה לאישור התרופה ואם היא מאושרת היא נכנסת לשלב רביעי שבו התרופה כבר משווקת אך עדיין ממשיכים לאסוף מידע על תופעות לוואי נדירות או ארוכות טווח שלה. גם בשלב זה התרופה איננה נחשבת "בטוחה", ואם מתגלים נזקים שהיא גורמת לאורך זמן או תופעות לוואי חמורות, התרופה מוסרת מהמדפים. דוגמה מצוינת לכך היא התרופה לשיכוך כאבים Vioxx, שהוסרה מהמדפים אחרי שהתגלה שהיא מגדילה את הסיכון ללקות במחלות בכלי הדם.
ישנם כמה חריגים או דרכי קיצור לאישור תרופות. הראשון הוא המסלול המהיר – תרופות מצילות חיים מאושרות כבר אחרי השלב השני, בתנאי שחברת התרופות תתחייב לערוך ניסויים מדוקדקים, לפי אמות המידה של השלב השלישי, אחרי תחילת השיווק של התרופה. מקרה אחר הוא של תרופות יתומות – שמשרתות קהל יעד מצומצם ולכן אי אפשר לבדוק אותן על מדגם גדול של חולים. התרופות האלה זוכות לתקופת פטנט ארוכה יותר ואף למימון חלקי ממינהל המזון והתרופות בארה"ב.
יוצאות דופן אחרות הן התרופות הגנריות – תרופות מקבילות לתרופות קיימות שתוקפו של הפטנט עליהן פקע. במקרה הזה יצרן התרופה צריך רק להוכיח שהרכבה הכימי זהה לתרופה המקורית ושהתנהגותה בגוף האדם זהה, כלומר קצב ספיגתה בגוף וקצב הפינוי שלה זהים.
לבסוף, הליך מזורז מתאפשר גם כשמציעים טיפול חדש לתרופה שאושרה. תרופה שאושרה כבר בעבר ועברה את שלושת השלבים, אך כעת נבדקת האפשרות שהיא יעילה גם נגד תופעה אחרת, אינה צריכה לעבור מחדש את שלושת השלבים אלא יכולה להסתפק בתהליך מקוצר.
כפי שראינו, שלב הניסויים הקליניים הינו שלב ארוך ויקר ובסופו יש לחברה כשש שנים למכור את התרופה ללא תחרות עד שיפוג תוקף הפטנט שלה. בפרק הזמן הקצר הזה היא צריכה להחזיר את ההשקעה ולהרוויח מספיק בשביל לפתח תרופות נוספות. אחרי שפג תוקפו של הפטנט חברות מתחרות יכולות להתחיל למכור תרופות גנריות.
ארז גרטי
המחלקה לכימיה ביולוגית
מכון ויצמן למדע
הערה לגולשים
אם אתם חושבים שההסברים אינם ברורים מספיק או אם יש לכם שאלות הקשורות לנושא, אתם מוזמנים לכתוב על כך בתגובה לכתבה זו ואנו נתייחס להערותיכם. הצעות לשיפור וביקורת בונה יתקבלו תמיד בברכה.
