איך יודעים שנגיף הקורונה אינו מהונדס?

מאז הדיווחים הראשונים על התפרצות מחלת הריאות החדשה COVID-19 בווהאן שבסין, התנהל דיון ער סביב שאלת מקורו של נגיף SARS-CoV-2 הגורם למחלה. הנגיף התפשט בכל העולם הדביק עד כה מאות אלפי בני אדם ברוב מדינות העולם וגבה עד כה את חייהם של יותר מ-15 אלף חולים. 

נגיף SARS-CoV-2 הוא הנגיף השביעי ממשפחת נגיפי הקורונה שידוע כי הוא מדביק בני אדם. SARS-CoV (שגרם להתפרצות מגפת הסארס), MERS-CoV (שגרם למחלת MERS) ו- SARS-CoV-2 עלולים לגרום למחלות קשות, ואילו הזנים HKU1, NL63, OC43 ו-229E גורמים לרוב לתסמינים קלים בלבד.

זמן קצר לאחר התפרצות המגפה צצו שמועות כי מדובר בנגיף מהונדס, אולי אפילו נשק ביולוגי, שהופץ בטעות או בזדון. בניסיון לקבוע את מקורו של הנגיף החדש התמקדו חוקרים מארצות הברית, אוסטרליה ובריטניה בתכונות הבולטות בגֵנום שלו ודנו בתרחישים שהיו עשויים לגרום להופעתן. הניתוח של החוקרים, במאמר שהתפרסם בכתב העת Nature Medicine, מראה בבירור כי SARS-CoV-2 אינו מבנה שיוצר במעבדה או נגיף קיים שנעשו בו מניפולציות מכוונות.

חומר מקורי

נגיפי קורונה מכילים את הגנום הגדול ביותר הידוע בקרב נגיפי RNA. גודל הגנום וחוסר היציבות של כמה מרצפי הגֵנים שלו מקשים על חקר הנגיפים האלה. כדי להתגבר על הקשיים פיתחו במשך השנים טכניקות מעבדה וכלים המאפשרים לחקור את השכפול של נגיפי קורונה, את יחסי הגומלין בין הנגיף לתא ואת תהליכי המחלה שהנגיף מחולל. הכלים האלה משמשים גם לפיתוח חיסונים ותרופות אנטי-ויראליות.

הנתונים הגנטיים של SARS-CoV-2 מראים כי הוא לא עבר מניפולציה כלשהי באף אחד מהכלים ששימשו מעבדות בעבר. סביר להניח שאילו היה מגיע ממעבדה של נשק ביולוגי, היה נעשה בה שימוש בשיטות ובכלים הזמינים שכבר פותחו עבור נגיפי קורונה דומים.

קשר לא אידיאלי

מרכיב מפתח של נגיפי קורונה הם חלבוני Spike, או בקיצור חלבוני S, שמאפשרים להם להיקשר לתאים בדרכי הנשימה ולחדור לתוכם. בנגיף SARS-CoV-2 החלבונים האלה נקשרים לתאים שבדופן שלהם קיים חלבון בשם ACE2. חלבון ה-Spike כולל שני רכיבים: S1, המכיל אזור שמזהה את קולטן ACE2 ונקשר אליו, ו-S2, שעוזר לנגיף לחדור לתא באמצעות איחוי הקרום השומני שעוטף את הנגיף עם קרום התא. לאחר ש-S1 נקשר לקולטן ACE2, חלבון ה-Spike נחתך, וכך נחשף אזור ה-S2, הפועל לאיחוי הקרומים.

החוקרים ניתחו את הרצף ואת המבנה המדויק של האזור בחלבון S הקושר את הקולטן, ואת ההבדלים באזור הזה בין הנגיף החדש, SARS-CoV-2, לנגיפי קורונה אחרים. מחקרים מבניים על החלבון הזה וניסויים ביוכימיים העלו כי אצל נגיף SARS-CoV-2 לאזור הזה בחלבון יש זיקה גבוהה מאוד לקולטני ACE2 של בני אדם וכנראה של מינים אחרים בעלי קולטנים דומים. עם זאת, ניתוחים חישוביים הראו כי האינטראקציה בין החלבון של הנגיף לקולטן אינה אופטימלית. כלומר, אם מישהו היה רוצה לתכנן נגיף שידביק בקלות תאי אדם הוא היה יכול לתכנן בפשטות חלבון שהקישור שלו לקולטן יהיה הרבה יותר יעיל, למשל חלבון שיהיה דומה יותר לזה המוכר מהנגיף SARS-CoV. לכן החוקרים מעריכים כי הזיקה הגבוהה של חלבון S של נגיף SARS-CoV-2 לקולטן ACE2 של אדם היא תוצאה של ברירה טבעית שעברו הנגיפים בגוף האנושי הוא בגופן של חיות שמהן הגיעו אלינו, וכך שיפרו את יכולת ההיקשרות שלהם לתאים. 

העובדה שגם לאחר השדרוג הזה יכולת הקישור של הנגיף אינה אופטימלית ושונה מדרכי הקישור שהציעו מודלים חישוביים, היא ראיה חזקה לכך ש-SARS-CoV-2 עבר שינויים טבעיים, ושהוא אינו תוצר של מניפולציה מכוונת. 

חלבון S של הנגיף (צהוב, משמאל) נקשר לקולטן ACE של התא | איור: RAMON ANDRADE 3DCIENCIA / SCIENCE PHOTO LIBRARY

נקודת החיתוך

מאפיין מובהק נוסף של נגיף SARS-CoV-2 הוא האתר שבו מתבצע החיתוך של החלבון, בין S1 ל-S2, שני הרכיבים של חלבון ה-S. בגלל הרכב החלבון באזור הזה, אתר החיתוך חשוף לסביבתו, בשונה מנגיפי הקורונה הדומים ביותר לנגיף הזה, שאצלם הוא מוסתר בתוך המבנה המרחבי של החלבון. 

לא ברור עדיין אם וכיצד המבנה הייחודי של אתר זה משפיע על כושר ההדבקה של הנגיף. חוקרים ינסו לגלות זאת בין השאר באמצעות בדיקת השפעת האתר על ההדבקה בבעלי חיים נוספים. ניסויים שנעשו על הנגיף שגרם להתפרצות מגפת הסארס הראו כי החדרת אתר כזה בהנדסה גנטית משפרת את יכולת האיחוי של הנגיפים עם תאי האדם בעת ההדבקה. בנוסף, חיתוך יעיל של חלבון S בנגיף שגרם למחלת MERS איפשר לנגיפים דמויי MERS-CoV מעטלפים להדביק תאי אדם. שינוי דומה בחלבון המקביל אצל נגיפי שפעת העופות, גרמה לעלייה חדה ביכולת שלהם להדביק ולחולל מחלה. 

אתר החיתוך הייחודי של החלבון בנגיף SARS-CoV-2 , לא זוהה עד עתה בנגיפי הקורונה הדומים לו ביותר שנמצאו בחיות בר. עם זאת, מוטציות, הוספות ומחיקות ברצף הגנומי יכולות להתרחש סמוך לצומת S1-S2 של נגיפי הקורונה, לכן ייתכן כי אתר החיתוך נוצר בתהליך אבולוציוני טבעי. 

נגיף מסוכן. סריקת CT של ריאות אדם שפיתח דלקת ריאות בעקבות מחלת COVID-19 | צילום: PR MICHEL BRAUNER, ISM / SCIENCE PHOTO LIBRARY

אז מאין הגיע הנגיף?

מכיוון שרבים מהנדבקים הראשונים נקשרו לשוק הונאן בעיר ווהאן, משערים כי בעל חיים עשוי להיות מקור הנגיף הזה, כפי שאירע בהתפרצויות קודמות של נגיפי קורונה. מחלות כאלה, שמקורן בחיות נקראות זוּאוֹנוֹזוֹת, או מחלות זוּאוֹנוֹטִיוֹת. השאלה היא מתי עבר הנגיף את השינויים המאפשרים לו לעבור ישירות בין בני אדם ולחולל מגפה. האם זה אירע בגופן של חיות, לפני המעבר לבני אדם, או כתוצאה מברירה טבעית בגוף האנושי אחרי ההדבקה מבעלי חיים אחרים? 

בהתחשב בדמיון הגנטי של SARS-CoV-2 לנגיפים דומים של עטלפים, סביר להניח שעטלפים שימשו מארחים לנגיף הקורונה לפני שהתפשט לבני אדם. הרצף הגנטי של אחד מנגיפי העטלפים האלו זהה בכ-96 אחוז ל-SARS-CoV-2, אך דווקא ברצף חלבון Spike שלו, החיוני להדבקה, נמצאו הבדלים גדולים, מה שמרמז כי הנגיף של העטלפים עשוי לא להיקשר ביעילות ל-ACE2 של בני אדם.

פנגולינים מלאיים (Manis javanica), הנפוצים במדינות דרום מזרח אסיה וניזונים מאכילת נמלים וטרמיטים, נחשבים למעדן בסין ומוברחים לשוקי המזון שם. נגיפי הקורונה המדביקים אותם רחוקים גנטית מ-SARS-CoV-2 יותר מאשר נגיפי העטלפים, אך חלבון S בנגיף הקורונה של הפנגולין דומה מאוד לחלבון של SARS-CoV-2 באזור הקשירה ל-ACE2. זה מעיד כי התאמת חלבון ה-Spike של נגיף SARS-CoV-2 לקשירת חלבון ACE2 של אדם היא תוצאה של ברירה טבעית. עם זאת, נראה שהנגיף לא הועבר לבני אדם מפנגולינים, וחוקרים ממשיכים לחפש אחר נגיפים דומים אצל בעלי חיים, בניסיון להתחקות אחר מקור המגפה. 

עד כה, הרצף הגנטי של כל נגיפי SARS-CoV-2 שנבדקו כללו את שתי התכונות שהוזכרו כאן - חלבון S שנקשר היטב לתאי ACE2 של אדם, ואתר החיתוך הייחודי. מכך מסיקים החוקרים שלנגיפים האלה היה להם אב קדמון משותף בעל שתי התכונות האלה. 

מחקרים על דגימות מבני אדם הראו בעבר חשיפה ברמה נמוכה לנגיפי קורונה דמויי SARS-CoV באזורים מסוימים בסין, אך דרושים מחקרים נוספים ויסודיים יותר כדי לקבוע אם אכן מדובר בגרסה מוקדמת של הנגיף הנוכחי, ואם הנגיף עבר קודם לבני אדם, ורק אז רכש את המוטציות המאפשרות לו לעבור ביעילות בין בני אדם ולחולל את המגפה. הבנה מפורטת של הדרך שעשה הנגיף ממעבר בין מינים ועד להדבקה ישירה יעילה בין בני אדם, תוכל לסייע בזיהוי מקור המגפה, ואולי גם במניעת אירועים זואונוטיים עתידיים.