הזבובים שחשפו את מנגנוני התורשה

אחת החידות הגדולות מאז ומעולם לגבי עולם החי הייתה חידת התורשה: איך הורים מעבירים את תכונותיהם לצאצאים, כך שיתפתחו לבוגרים בני אותו מין ביולוגי הדומים להם?. אף על פי שהשאלה העסיקה חוקרים והוגי דעות כבר משחר ימי ההיסטוריה, במשך רוב הזמן הזה לא היו להם הכלים הדרושים להתקדם מעבר לתיאורים ספקולטיביים. רק בתחילת המאה ה-20 התעצבה תיאוריה מבוססת שהסבירה את התהליך, ומי שהיה אחראי לה יותר מכל הוא הביולוג האמריקאי תומס מורגן.

הדיון המדעי בשאלת התורשה עלה לקדמת הבמה במאה ה-19, בעקבות העניין המחודש בנושא מוצא המינים: איך נוצר המגוון האדיר של מינים שונים? האם מינים התפתחו במהלך ההיסטוריה ממינים קודמים? ואם כן, מהו המנגנון שמאפשר את זה?

כשצ'רלס דרווין פרסם ב-1859 את תיאוריית האבולוציה שלו, בה קבע שמינים מתפתחים על ידי ברירה טבעית, אבן הנגף העיקרית שעמדה בפני התקבלותה בקהילה המדעית הייתה חידת התורשה. תיאוריות התורשה שהועלו בימים ההם, גם בידי דרווין עצמו, התבססו לרוב על ערבוב של גורמי תורשה מהאב ומהאם בעובר, כך שתכונות הצאצא הן ממוצע של תכונות שני הוריו. אולם מעבר לכך שלא היה לגישה הזאת תימוכין תצפיתיים מספקים, היא גם הציבה מכשול משמעותי לפני מנגנון הברירה הטבעית: נניח שאצל אחד הפרטים באוכלוסייה מופיעה תכונה חדשה שמספקת לו יתרון; כשהפרט הזה יזדווג עם פרט אחר כלשהו, התכונה החדשה תימהל בתכונות ההורה השני. בתוך כמה דורות, התכונה המיטיבה תימהל עד שתיעלם כמעט לגמרי מהאוכלוסייה, למרות היתרון שהיא מעניקה לנושאיה.

ב-1865 הציג הנזיר הצ'כי גרגור מנדל תיאוריה חלופית לתורשה, שהתבססה על ניסויי הכלאה מבוקרים באפונים. התורשה המנדלית מתבססת על מרכיבים שהוא כינה "פקטורים" (היום נקרא להם "גֵנים"), שיכולים להופיע בכמה דרכים שונות (אללים) של אותה תכונה. למשל, הגֵן לצבע האפונה יכול לשאת אלל לצבע ירוק או אלל לצבע צהוב.

מנדל מצא כי הצאצא לא מקבל את ממוצע התכונות של הוריו, אלא כל הורה מוריש לו עותק אחד של הגֵן. כך, עבור כל תכונה יש לפרט שני עותקים של הגֵן, שעשויים להיות זהים או שונים. עוד הוא קבע שההורשה של כל תכונה עומדת בפני עצמה, בלי קשר לתכונות האחרות של היצור, ושתמיד אלל אחד של כל תכונה יהיה דומיננטי והשני "רצסיבי", כלומר נסוג לפני האלל השני. כיוון שכך, התכונה הרצסיבית (למשל אפונים צהובים) תבוא לידי ביטוי רק אם הצאצא קיבל את האלל שלה מכל אחד מהוריו, ובכל מצב אחר התכונה הדומיננטית (אפונים ירוקים) תמשול.

התיאוריה של מנדל לא הגיעה לקהילה המדעית של תקופתו, ורק בראשית המאה ה-20 התגלה מאמרו מחדש וזכה להתעניינות רבה. חוקרים רבים אימצו את גישתו וניסו להראות שכללי מנדל תקפים לא רק לאפונים, גם ליצורים אחרים, בהם בעלי חיים ובני אדם.

תומס מורגן. צילום|Science Photo Library

הזבוב ששינה את העולם

בנקודה הזאת בהיסטוריה נכנס לתמונה תומס האנט מורגן (Morgan), זואולוג ואמבריולוג (חוקר התפתחות עוברית) מקנטקי בארצות הברית, שנולד ב-25 בספטמבר 1866. מורגן היה ידוע בגישתו הספקנית כלפי כל רעיון שלא נתמך במספיק ראיות המבוססות על ניסויים, וכך בדיוק היה אז מעמדן של תורת האבולוציה ותיאוריית התורשה המנדלית. כשהתמנה בשנת 1907 לפרופסור באוניברסיטת קולומביה החליט מורגן לחקור את הנושאים האלה.

כדי לעשות את זה ביעילות היה מורגן צריך למצוא יצור מודל שיאפשר ניסויי הכלאות רבים במהירות גבוהה ובעלות נמוכה. בחירתו בזבוב הקטן דרוזופילה (Drosophila), תסיסנית בעברית, הייתה מושלמת. את הזבובים הקטנים האלו אפשר לגדל בהמוניהם בתוך בקבוקים עם מזון בתחתיתם, וכל תהליך ההתפתחות שלהם מתרחש מחוץ לגוף האם ונמשך שבועות ספורים בלבד. כך אפשר לקבל כשלושים דורות של זבובים בשנה – הרבה יותר ממה שנקבל משלל מינים אחרים של צמחים או בעלי חיים.

למעשה, עד היום התסיסנית נותרה יעד פורה לניסויים במעבדות הביולוגי. עד כה הוענקו שישה פרסי נובל על גילויים שהושגו באמצעותה. מורגן עצמו היה הזוכה הראשון מביניהם, ב-1933. דרוזופילה מלנוגסטר, מין התסיסנית הנפוץ ביותר במעבדות, אף זכה לשם העברי "תסיסנית המחקר".

הדבר הראשון שמורגן חיפש היה הבדלים בתכונות נראות לעין – בדומה לצבע האפונים אצל מנדל. על סמך מחקרים קודמים שנעשו על צמחים, שיער מורגן ששינויים תורשתיים – מוטציות – עשויים להופיע באופן ספונטני, אך בתדירות נמוכה מאוד. הוא הגדיל עוד ועוד את אוכלוסיית הזבובים, אך התמונה נראתה מייאשת: לא התגלה אף לא מוטנט אחד. רק כעבור למעלה משנתיים של עבודה סיזיפית נמצא זבוב זכר שעיניו היו לבנות, ולא אדומות כמו של שאר הזבובים.

מורגן והסטודנטים שלו ניגשו מיד לבצע ניסויים בנוסח מנדל: הכלאת הזבוב המוטנט עם זבובה אדומת עיניים וספירת הצאצאים בהתאם לצבע עיניהם. אם האלל לעיניים לבנות הוא רצסיבי, אזי חוקי מנדל קובעים שבהכלאה כזאת יתקבלו בדור הראשון רק זבובים אדומי עיניים, וכך אכן קרה. לאחר מכן הכליאו החוקרים זכרים ונקבות מצאצאי הדור הראשון, וכצפוי רבע מהצאצאים שלהם היו בעלי עיניים לבנות.

עם זאת, קרה גם דבר משונה – כל לבני העיניים מהדור השני היו זכרים. אולי עיניים לבנות הן תכונה שיכולה להתקיים רק אצל זכרים, כפי שרק זכרים מייצרים תאי זרע? מתברר שההסבר הזה אינו נכון, כי כשהכליאו לאחר מכן זכרים לבני עיניים עם אחיותיהם מהדור השני התקבלו גם נקבות בעלות עיניים לבנות.

במבט ראשון אולי קשה להבין את חשיבות הממצא, אך מדובר באחת מתוצאות המפתח בתולדות הגנטיקה המודרנית. היא נוגדת את אחד החוקים של מנדל – שההורשה של גֵנים לתכונה אחת אינה תלויה בתכונה אחרת. כאן התכונה "עיניים לבנות" והזוויג של הזבוב (היותו זכר או נקבה) היו קשורות זו לזו. מורגן קרא לקשר הזה "תאחיזה". אך חידושו הגדול היה הקישור שעשה בין הממצאים הללו לכרומוזומים.

התיאוריה הכרומוזומלית של התורשה מסבירה כיצד מורגן קיבל את התוצאות המפתיעות בניסויי ההכלאה שלו. הניסוי מתחיל בהכלאת זכרים בעלי עיניים לבנות עם נקבות בעלות עיניים אדומות (רגילות). בדור הראשון לכל הצאצאים עיניים אדומות. אך בדור השני, משום שהגן לצבע העיניים מצוי על כרומוזום X, מחצית מהצאצאים הזכרים הם בעלי עיניים לבנות, ואף לא אחת מהנקבות. איור|גל מנלה

הכרומוזומים התגלו לראשונה במאה ה-19, כגופיפים כהים שנגלים לעין תחת המיקרוסקופ לאחר צביעה של תאים מתחלקים. מכאן גם נגזר שמם: "גוף צבוע" ביוונית. היה ידוע שהם מתחלקים לזוגות בעלי צורה דומה, ולכל יצור יש מספר קבוע של כרומוזומים בתאיו - אולם בתחילה לא היה ברור מה תפקידם. עוד לפני מחקריו של מורגן הועלתה ההשערה שהכרומוזומים קשורים לתורשה, אך מורגן ואחרים ביקרו את ההשערה הזאת בחריפות מאחר שלא היו די ראיות שתומכות בה.

אחד מזוגות הכרומוזומים של הדרוזופילה, בדומה ליצורים רבים אחרים וגם אצלנו בני האדם, שונה אצל זכרים ונקבות. בשעה שלנקבות יש שני עותקים זהים בצורתם שמכונים X, אצל זכרים אחד מהכרומוזומים שונה מאוד ובדרך כלל קצר יותר, והוא כונה Y. היה ברור לפיכך שהורשתה של תכונה אחת לפחות – הזוויג – קשורה לכרומוזומים. ואם הזוויג קשור לכרומוזומים, ותכונות אחרות קשורות לזוויג, אולי גם התכונות האחרות קשורות לכרומוזומים?

כשהתגלו בהמשך תכונות נוספות שהתנהגו בצורה דומה, מורגן שינה את דעתו לגבי הכרומוזומים ופיתח את התיאוריה הכרומוזומלית של התורשה, לפיה גֵנים נמצאים פיזית על הכרומוזומים. ההסבר הפשוט הזה היה מהפכני. עד אז הגֵנים היו גורמים עלומים למדי הנושאים את התכונות התורשתיות בדרך לא ידועה, ולא היה ברור מהו הבסיס הפיזי לתופעות הקשורות לתורשה. התיאוריה הזאת הייתה צעד עצום קדימה בהבנת תהליכי התורשה.

בהתאם לתיאוריה הזאת אפשר היה לפרש את הקשר בין תכונות מסוימות לזוויג על ידי כך שהגֵנים האחראים להן נמצאים על כרומוזום X. די היה בהנחה הזאת לבדה כדי להסביר במלואם את ממצאיו המשונים של מורגן: צאצא זכר יורש את כרומוזום X מאמו בלבד, שכן אביו העביר לו בהכרח את כרומוזום Y, וצאצאית נקבה יורשת X משני הוריה. לכן כל צאצאיו של הזכר לבן העיניים בדור הראשון היו אדומי עיניים – הזכרים ירשו כרומוזום X רגיל מהאם, בעוד הנקבות ירשו מאביהן כרומוזום עם האלל לעיניים לבנות וכרומוזום רגיל מאימן. הכלאה בין זבובי הדור הראשון יכלה ליצור זכרים עם עיניים לבנות או אדומות בהתאם לכרומוזום שקיבלו מהאם, אך לא יכלה ליצור נקבות עם עיניים לבנות. אחרי הכול הן צריכות לקבל את האלל המוטנטי משני הוריהן, אך כל האבות בדור הזה הם אדומי עיניים כך שכרומוזום X שלהם תקין.

התופעה של תכונה שקשורה לזוויג אינה מוגבלת כמובן לזבובים. היום אנחנו יודעים שגם תכונות אנושיות רבות מתבטאות בצורה דומה. למשל, סוגים מסוימים של עיוורון צבעים נפוצים הרבה יותר אצל גברים לעומת נשים, כי הגֵן הגורם לתופעה מצוי על כרומוזום X.

כרומוזומי X של זבוב פירות ממין נקבה| Science Photo Library

מפת האוצר

בהמשך התברר שתאחיזה בין גנים היא תופעה כללית, שאינה מוגבלת רק לכרומוזומי המין. גֵנים רבים עוברים בדרך כלל ביחד מההורה לצאצא, אף שאין קשר מהותי בין התכונות – למשל עיניים סגולות וגוף שחור אצל זבוב הדרוזופילה. וכמו במקרה העיניים הלבנות, גם בתכונות אלו אנחנו רואים חריגה מהיחסים הצפויים לפי חוקי מנדל.

מדוע זה כך? מורגן שיער שגֵנים שיש ביניהם תאחיזה קשורים פיזית, שכן הם נמצאים על אותו כרומוזום. לפי השערה זו הוא ציפה שהגנים האלו תמיד יעברו יחדיו ולעולם לא ייפרדו, אבל התברר לו שזה לא לגמרי נכון. תמיד קיים סיכוי כלשהו, מדיד וקבוע, שהגֵנים ייפרדו בדור הבא.

לכן מורגן העלה השערה נועזת, שאומתה רק כעבור כעשרים שנה. הוא סבר שבשלב כלשהו במהלך יצירת תאי המין, כלומר תאי הזרע והביציות, זוגות כרומוזומים נצמדים זה לזה ומחליפים ביניהם מקטעים. נקודת השבירה והאיחוי מחדש של המקטעים, שקובעת אילו חלקים יוחלפו בין הכרומוזומים היא אקראית. לתהליך הזה הוא קרא שִחלוף. לפיכך, ככל ששני גֵנים קרובים יותר זה לזה על הכרומוזום, הסיכוי שנקודת השבירה תיפול ביניהם והם ייפרדו מצטמצם, והתאחיזה ביניהם גדלה.

בהמשך הבין הסטודנט אלפרד סטורטוונט (Sturtevant), שעבד אצל מורגן, שאם כל זה נכון, וגֵנים מסודרים על הכרומוזום זה אחר זה כמו פנינים על שרשרת, אפשר ליצור מפה גנטית על פי המידע שנאסף בניסויי תאחיזה. לא נדרש לו אלא לילה לבן אחד כדי לייצר את המפה הראשונה של כרומוזום X של הזבוב, שהכילה שישה גנים בלבד. את היכולת לקחת תוצאות של ניסויי הכלאה ולהקיש מהן על דבר כל כך שונה כמו סדר הגִנים על הכרומוזום הגדיר מורגן עצמו כ"אחד ההישגים המדהימים ביותר בתולדות הביולוגיה".

כשממפים כך גֵנים רבים מגלים שמספר קבוצות התאחיזה, כלומר המפות הנפרדות שאפשר ליצור לאותו יצור, תואם תמיד את מספר הכרומוזומים של היצור. לכן לדרוזופילה יש שלוש מפות תאחיזה עבור שלושת זוגות הכרומוזומים הרגילים של הזבוב, ועוד שתי מפות הקשורות לזוויג (כרומוזומים X ו-Y). זאת הייתה ראיה חזקה במיוחד לזכות התיאוריה הכרומוזומלית של התורשה. התיאוריה המשיכה לצבור תימוכין, כששוב ושוב הצליחו חוקרים להסביר תופעות משונות בניסויי הכלאה על ידי תופעות מקבילות בעולם הכרומוזומים.

הולדת הביולוגיה המודרנית

סיפורו של סטורטוונט הצעיר, שהיה בן 19 בלבד כשהגיע לתגליתו, מאפיין מאוד את המעבדה של מורגן, שכונתה חדר הזבובים. האווירה בה תוארה כ"דמוקרטית" ועודדה דיון פתוח על השערות ותוצאות בין כל חברי המעבדה, בהתעלם משיקולי תואר או ותק, הכול למען הגשמת מטרות המחקר. בכך המעבדה חרגה מאוד מהרוח שהייתה מקובלת באותה תקופה באוניברסיטאות באירופה, שהגישה הסמכותנית שמשלה בהן הציבה את דעתו וחזונו של הפרופסור מעל שאר החוקרים. התלמידים והחוקרים הרבים שהכשיר מורגן במעבדתו הפיצו את הגישה הפתוחה הזאת למדע במוסדות המחקר הגדולים בארצות הברית, והיא נותרה דומיננטית עד היום במחקר הביולוגי.

תרומה נוספת של חדר הזבובים הייתה השימוש בגישה ניסויית וכמותית להסקת מסקנות בביולוגיה. עד ימיו של מורגן מרבית המחקרים בביולוגיה נשענו על ממצאים תצפיתיים – המדען תיאר בפרוטרוט את מה שראה כשסייר ביער, כשניתח צפרדע, או כשהתבונן בדגימה תחת המיקרוסקופ. מורגן, לעומת זאת, שאף שהביולוגיה תהיה תחום מדעי מדויק, בדומה לפיזיקה ולכימיה של תקופתו. ואכן, גישתו, שהתבססה על ניסויים מבוקרים וניתוח כמותי מדוקדק של התוצאות בעקבותיהם, הוכיחה את עצמה והתפשטה לכל ענפי הביולוגיה.

בעשרות השנים הבאות קידמו ממשיכי דרכו של מורגן במרץ את הגנטיקה המולקולרית. הודות להם אנו יודעים כעת לא רק שהגֵנים נמצאים על הכרומוזומים, אלא גם ממה הם עשויים (DNA), מהו המידע שהם נושאים (הוראות לייצור חלבונים), ובהדרגה אנחנו מגלים גם איך כל אלה קובעים את התכונות של כל יצור חי.

בתחילת דרכו היה מורגן מתנגד חריף לתורת האבולוציה וסבר שהמנגנון שהציע דרווין לא יאפשר לעולם היפרדות של מינים ביולוגיים זה מזה – בגלל בעיית המיהול שהזכרנו בתחילה. בנוסף הוא ערער על חוזק הראיות שבבסיס תורת התורשה של מנדל והמחקר הכרומוזומלי. אך עם התקדמות מחקריו הוא שינה את דעתו מהקצה אל הקצה, והבין ששלוש התיאוריות משלימות זו את זו ותואמות היטב את תוצאות הניסויים.

מורגן ראה שהתיאוריה הכרומוזומלית מסבירה סטיות רבות מחוקי מנדל שנצפו בניסויים, כגון תופעת התאחיזה. התיאוריה של מנדל, בתורה, פותרת את בעיית מיהול התכונות של דרווין, היות שהיא מתייחסת לגורמי תורשה בדידים: מכיוון שאללים שונים נמצאים על כרומוזומים שונים ושומרים על ההבדל ביניהם, מוטציה יכולה להישאר נסתרת בדור הראשון, אך לחזור ולהפציע בדור הצאצאים השני ללא מיהול, והברירה הטבעית יכולה לפעול עליה.

כך הפך מורגן לאחד ממבשרי "הסינתזה המודרנית"– תיאוריה אבולוציונית שהתגבשה לאורך המחצית הראשונה של המאה ה-20, על סמך התיאוריה הכרומוזומלית כמנגנון התורשה, בשילוב עם הברירה הטבעית של דרווין כמנגנון להשתנות המינים. התיאוריה הזו נותרה עד היום הבסיס להבנתנו את תהליך האבולוציה, ולכן את החיים בכלל.