מתקפה משולשת נגד סרטן

בשנים האחרונות יותר ויותר טיפולים חדשים נגד סרטן נשענים על אימונותרפיה: רתימת מערכת החיסון למאבק  נגד הגידול. כניסתן של תרופות דוגמת קיטרודה והאיפילימומאב (שם מסחרי: ירבוי) לשימוש קליני העניקה תקווה לחולי סרטן רבים, בראשם חולי מלנומה. אך למרות ההתרגשות הרבה, מחקרים מראים שרק כ-60 אחוזים מחולי המלנומה מגיבים לטיפולים האימונותרפיים. האחרים נאלצים להמתין לפיתוח של טיפולים חדשים.

כעת מדענים מאוניברסיטת תל אביב בשיתוף חוקרים ממכון ויצמן למדע, מאוניברסיטת ליסבון בפורטוגל ומאוניברסיטת טורינו באיטליה, פיתחו טיפול חדש נגד מלנומה המשלב שלוש אסטרטגיות: אימונותרפיה, התחשבות בסביבת הגידול הסרטני וחיסון בעזרת ננו-חלקיקים. הטיפול המשולב משפעל את תאי מערכת החיסון לפעול באופן ממוקד נגד תאי הסרטן ומונע מסביבת הגידול לעכב את פעילותם. המחקר התפרסם בכתב העת המדעי Nature nanotechnology.

ננו-חיסון מגביר את הרגישות של סרטן העור לאימונותרפיה ומוביל להרג תאי הסרטן | איור: מעין הראל, אונ' ת"א

חיסון עם ננו-חלקיקים

בעוד רובנו מכירים חיסונים רק בהקשר של מניעת מחלות מדבקות כמו שפעת, השימוש בהם לטיפול נגד סרטן תופס תאוצה בשנים האחרונות. העיקרון שעומד מאחורי טיפול זה הוא הזרקה של חלבון קטן שמאפיין את התאים הסרטניים, בליווי חומרים שמעודדים את השפעול של תאי מערכת החיסון. כך תאים אלו מזהים את החלבון ומחסלים תאי סרטן שמציגים את החלבון הזה על המעטפת שלהם.

על אף התוצאות החיוביות של חיסונים כאלו נגד סרטן, במקרים רבים יעילותם נמוכה, בעיקר בגלל הצגה לא יעילה של החלבונים לתאי מערכת החיסון. כדי להתגבר על בעיה זו צוות המחקר של פרופ' רונית סצ'י-פאינרו מאוניברסיטת תל אביב, בהובלת ז'ואאו קוניוט (Conniot) וד"ר אנה סקומפרין (Scomparin) בשיתוף עם קבוצת המחקר של סטפן יונג ממכון ויצמן למדע וחוקרים נוספים, פיתחו ננו-חלקיקים מיוחדים. החלקיקים  מכילים את החלבונים של תאי הסרטן המעוררים את התגובה החיסונית, בליווי חומרים המעודדים את שפעול תאי מערכת החיסון (מולקולות בשם CpG ו-MPLA). 

כניסה של ננו-חיסון לתאים של מערכת החיסון מובילה להפעלה של מערכת החיסון נגד תאי הסרטן | צילום: רונית סצ'י-פאינרו

התאים שתוקפים בפועל את הגידול הם תאי T, אך מי שאחראים לשפעולם הם תאים אחרים של מערכת החיסון, התאים הדנדריטיים, שמציגים לתאי T את החלבונים המסמנים גורמים עוינים שיש לחסל. עטיפת שני המרכיבים יחד בתוך ננו-חלקיקים - חומרי המטרה של תאי החיסון והחומרים המעודדים את פעילותם - מבטיחה שהתאים הדנדריטיים יבלעו אותם יחד, ומגבירה את יעילות התגובה החיסונית. כדי להבטיח שרק תאים דנדריטיים יבלעו את הננו-חלקיקים (ולא תאים אחרים בסביבה), הוסיפו החוקרים על פני השטח של החלקיקים מולקולת סוכר בשם מנוז, שיכולה להיקשר לקולטן שנמצא על פני השטח של תאים אלו. 

כדי לבדוק את יעילות החיסון החדש, הזריקו החוקרים תאי מלנומה עכבריים לעכברים והמתינו שבוע לביסוס הגידולים. לאחר מכן הזריקו לעכברים את הננו-חלקיקים. במקביל קיבלו העכברים טיפול אימונותרפי המונע מהגידול לנטרל את פעילותם של תאי מערכת החיסון נגדו, ובמקביל מעודד את ההפעלה של תאי T נגד הגידול. זה נעשה באמצעות נוגדן נגד PD-1 (מקבילה של  התרופה קיטרודה שהוזכרה קודם), ומולקולה נוספת, OX40-L שיעילותה בחיסונים נגד סרטן הודגמה במחקרים קודמים.

18 יום לאחר הזרקת תאי הסרטן, הגידולים אצל העכברים שקיבלו את הטיפול המשולב של חיסון הננו-חלקיקים והאימונותרפיה היו הקטנים ביותר ביחס לעכברים בקבוצות הביקורת. אף על פי כן, העכברים לא נרפאו לגמרי והגידולים שלהם המשיכו להתפתח. 

מתמקדים בסביבת הגידול. מימין: אנה סקומפרין, רונית סצ'י-פאינרו, זו'אאו קוניוט, הלנה פלרינדו | צילום: גליה טירם, אונ' ת"א

לעכב את הדיכוי

בדיקה מדוקדקת יותר של המתרחש בתוך הגידולים, הראתה כי 18 יום לאחר הזרקתם לעכברים חדרו לתוכם תאים הנקראים "תאים מיאלואידים מעכבים". אלה תאי דם שכניסתם לסביבת הגידול מעכבת את פעילותם של תאי החיסון נגד הסרטן, ומאפשרת לגידול להמשיך להתפתח. גידולים סרטניים בבני אדם עם הסתננות גבוהה של תאים אלו מאופיינים בפרוגנוזה גרועה ופיתוח עמידות לטיפולים. כדי לנטרל את השפעתם החליטו החוקרים להוסיף לטיפול הנסיוני את התרופה איברוטיניב (Ibrutinib) המעכבת פעילות התאים הללו.

הטיפול המשולש, הכולל את חיסון הננו-חלקיקים, אימונותרפיה ואיברוטיניב, הכפיל את פרק הזמן שנדרש להתחדשות הגידולים מ-18 ל-40 יום. כמו כן, כ-65 ימים לאחר הזרקת הגידולים כ-67 אחוזים מהעכברים שקיבלו את הטיפול המשולש נשארו בחיים, לעומת רק כ-20 אחוזים מהעכברים בקבוצות הביקורת.

 בחינת הגידולים העלתה כי חיסון הננו-חלקיקים גרם ליותר תאים של מערכת החיסון לחדור לתוך הגידול, לעומת חיסון עם חלבונים חופשיים בתמיסה. חדירה של תאי מערכת החיסון לגידול, בעיקר תאי T היא מאפיין חיובי עבור חולי סרטן ובדרך כלל מקושרת לאחוזי הישרדות גבוהים יותר של המטופלים, משום שחדירתם לגידול מאפשרת להם להרוג את התאים הסרטניים ביתר יעילות.

תוצאות המחקר מראות כי טיפולים שמתמקדים בתאים הנמצאים בסביבת הגידול, ולאו דווקא בתאים הסרטניים עצמם מוכיחים את יעילותם וכדאי להרחיב את השימוש בהם. השימוש המשולב בכמה אסטרטגיות  איפשר שפעול יעיל של תאי מערכת החיסון בסביבת הגידול, תוך עיכוב תאים אחרים שמפריעים לפעילותם. כיוון שחיסונים נגד סרטן, טיפולים אימונותרפיים ושימוש בתרופה איברוטיניב נמצאים כבר בבדיקה בניסויים קליניים נפרדים, החוקרים מקווים שהצעד הבא בקליניקה יהיה לשלבם יחד בטיפול בחולי מלנומה. בנוסף, בעתיד מקווים החוקרים לבדוק את יעילות הטיפול המשולש בסוגי סרטן נוספים דוגמת סרטן הלבלב, המעי והערמונית.