الأوريغامي المعقَّد للبروتينات

ما الّذي يحدّد بنية البروتين؟

ترتبط الأحماض الأمينيّة ببعضها البعض وتشكّل سلسلة طويلة تشبه الخيط. كلّ سلسلة من هذه عبارة عن بروتين منفصل، له تسلسل فريد من نوعه من الأحماض الأمينيّة. تعمل قوى فيزيائيّة وكيميائيّة بين الأحماض الأمينيّة خلال عمليّة بناء البروتين، وأيضًا بعد ذلك. تتسبّب هذه القوى في انجذاب بعض الأحماض الأمينيّة في تلك البعيدة عنها على طول السلسلة. بعد ذلك، تطوى السلسلة إلى بنية ثلاثيّة الأبعاد. في هذه العمليّة، عادةً ما تطوّى الأحماض الأمينيّة الكارهة للماء على نفسها، في داخل البروتين، حيث تنعزل عن السائل داخل الخلايا، والّذي يتكوّن في الغالب من الماء. وعلى العكس من ذلك، تتواجد الأحماض الأمينيّة المحبّة للماء على سطح البروتين، حيث تكون محاطة ببيئة مائيّة.

في نهاية الخمسينيّات من القرن الماضي، تمكّن الكيميائيّان ماكس بيروتز (Max Perutz) وجون كيندرو (John Kendrew) من فكّ رموز البنية ثلاثيّة الأبعاد للبروتين لأوّل مرّة، وهذا يعني فَهْم مكان وجود كلّ حمض أمينيّ نسبةً للبقيّة. لتحقيق ذلك، استخدموا علم البلّورات بواسطة الأشعّة السينيّة (X-ray crystallography)، وهي طريقة تتيح اكتشاف البنية الجزيئيّة للبلّورة بناءً على الأنماط الّتي تنشئها الأشعّة السينيّة عندما تمرّ عبرها. عقب هذا الاكتشاف، حصلا على جائزة نوبل في الكيمياء سنة 1962. توجد اليوم طرق أخرى لفكّ رموز بنية البروتينات، مثل الرنين المغناطيسيّ النوويّ (Nuclear Magnetic Resonance أو باختصار NMR) أو بواسطة المجهر الإلكترونيّ فائق البرودة (Cryogenic electron microscopy أو باختصار cryo-EM). في الآونة الأخيرة، تمّ استخدام أداة حسابيّة تعتمد على الذكاء الصناعيّ، تُسمَّى "ألفا فولد 2" AlphaFold2، ما يجعل تنبّؤ بنيتها ثلاثيّة الأبعاد ممكنًا، و باحتماليّة عالية بشكل خاصّ.

تنقسم البنية ثلاثيّة الأبعاد للبروتينات إلى أربعة مستويات. تتحدّد البنية الأوّليّة وفقًا لتسلسل الأحماض الأمينيّة، أي عدد الخرزات الموجودة في السلسلة ومكان وجود كلّ منها؛ تشير البنية الثانويّة إلى مجموعة من الهياكل المحليّة الّتي تتكوّن من روابط هيدروجينيّة، وهو نوع شائع من الروابط الكيميائيّة، بين الأحماض الأمينيّة المتجاورة، ويعتبر لولب ألفا (α-Helix) وصحيفة بيتا (β-sheets) الأكثر شيوعًا من بين البنى الثانويّة؛ تُشكّل البنية الثالثيّة  للبروتين البنية النهائيّة- ثلاثيّة الأبعاد- والّتي تنتج عن التفاعلات الكيميائيّة بين الأحماض الأمينيّة البعيدة؛ وأخيرًا، عندما تتشكّل التفاعلات بين بروتينين أو أكثر، فإنّ بنيتها العامّة تعتبر بنية رابعيّة.

تطوّر تطوّي البروتين

في أوائل الستينيّات، طوّر عالم الكيمياء الحيويّة كريستيان أنفينسن (Christian Anfinsen) فرضيّة الديناميكا الحراريّة، والّتي أوضحت لأوّل مرّة كيف تطوى البروتينات إلى بنية نهائيّة معيّنة. عقب ذلك، حصل أنفينسن على جائزة نوبل في الكيمياء سنة 1972، حيث أظهر في بحثه أنّ البنية الأوّليّة للبروتين، وتسلسل أحماضه الأمينيّة، تحدّدان البنية النهائيّة ثلاثيّة الأبعاد. وفقًا للنظرية، فإنّ البروتينات تطوى تلقائيًّا، وما يحدّد شكل طيّها هو فقط مبادئ كيميائيّة وفيزيائيّة. افترض أنفينسن أنّ البروتينات تحصل على البنية الّتي تحوي  أقلّ طاقة، وبالتالي فهي أيضًا البنية الأكثر استقرارًا لتكوين الأحماض الأمينيّة.

عندما تبدأ عمليّة تطوّي البروتين، يكون هناك عدد كبير من البُنى المختلفة الّتي يمكن أن تتشكّل بشكل عشوائيّ، لأنّ كلّ حمض من الأحماض الأمينيّة الخاصّة به يمكنه ترتيب نفسه في عدّة أشكال مختلفة. على سبيل المثال، إذا افترضنا أنّ كلّ حمض أمينيّ له عشرة تكوينات مختلفة، فإنّ البروتين القصير الّذي يبلغ طوله مائة حمض أمينيّ سيكون لديه 10100 بنية محتملة، والّتي سيستغرق اختيار أحدها للأبد. بينما في الواقع، يتراوح الوقت اللازم لتطوّي البروتين بين بضع دقائق وبضع ساعات.

لذلك، أظهر عالم الأحياء سايروس ليفينثال (Cyrus Levinthal) في أواخر الستينيّات أنّه من المستحيل أن يمرّ البروتين بشكل عشوائيّ عبر عدد كبير من البُنى المحتملة. أثبت ليفينثال ذلك في تجربة فكريّة، والّتي تدعى في يومنا بـ "مفارقة ليفينثال" (Levinthal's paradox)، والّتي تنصّ على أنّ عمليّة تطوّي البروتينات يجب أن تتمّ بطريقة ثابتة ومحدّدة مسبقًا.

وفقًا للوصف المقبول اليوم، عندما تبدأ عمليّة تطوّي البروتين، فإنّه يمرّ بالفعل عبر عدّة بُنًى مختلفة، والّتي لكلٍّ منها طاقة مختلفة. لكن نظرًا لأنّ البنية المفضّلة للبروتين هي صاحبة الطاقة الأدنى، فإنّه يمرّ أثناء التطوّي بعدّة بُنًى، حتّى يصل إلى البنية المفضّلة- ذات الطاقة الأدنى. تشبه عمليّة تطوّي البروتين كرة تتدحرج على سطح يحوي تلالًا ووديانًا. عندما نحرّر الكرة من نقطة عالية، فإنّها لن تتحرّك في المساحة بأكملها، بل ستتدحرج للأسفل حتّى تصل إلى أدنى نقطة.

الملائكة الحارسة للبروتينات

رغم أنّ عمليّة تطوّي البروتينات تُفحَص بشكل أساسيّ في المختبر إلّا أنّ العمليّة تتمّ في الواقع داخل الخلايا، في ظلّ ظروف أكثر تعقيدًا. تعتبر هذه البيئة ديناميكيّة وكثيفة، والّتي تتأثّر فيها عمليّة تطوّي البروتينات بعدّة ظروف، مثل درجة الحرارة، الحموضة، تركيز الأملاح والجزيئات الأخرى القريبة من البروتين. بسبب هذه الظروف المعقّدة، قد تفقد البروتينات بنيتها المناسبة، أو تفشل في التطوّي. إذا رجعنا إلى صورة الكرة المتدحرجة فمن الممكن تصوّرها عالقة في حفرة بحيث لا تنجح في الوصول إلى قاع الوادي.

نظرًا لأنّ التغيّرات في البيئة داخل الخلايا قد تخلّ في عمليّة تطوّي البروتين، فهناك آليّات تعمل على حماية البروتين منها، والسماح له بالتطوّي بشكل صحيح. أثناء التطوّر البشريّ، تطوّر نظام خلويّ مُصمَّم للمساعدة في تطوّي البروتينات، وحتّى إرسال البروتينات الّتي لم تُطوَّ بشكل صحيح للتحلّل وإعادة التدوير.

أحد المكوّنات المهمّة لهذا النظام هي بروتينات الـ "شابرون" (chaperone)- أي المرافقات. مهمَّة "الشابرونات" الأساسيّة هي مساعدة البروتينات الأخرى على الخضوع لعمليّة التطوّي، وتساعد على منع تكوين تجمّعات البروتينات، وتحليل هذه التجمّعات الّتي تشكّلت. تتعرّف "الشابرونات" على المناطق الّتي يوجد بها بروتينات لم تمرّ بعمليّة التطوّي وترتبط بها، بالتالي تمنعها من تكوين تفاعلات غير مرغوب فيها مع الجزيئات المجاورة الّتي يمكن أن تعطّل استمرار عمليّة تطوّيها. في حالة التطوّي غير الصحيح، تسمح "الشابرونات" للبروتينات بالانبساط جزئيًّا وبالتالي منحها فرصة أخرى للتطوّي في بنيتها الصحيحة- كما لو تمّ رفع الكرة مرّة أخرى إلى نقطة أعلى ودحرجتها مرّة أخرى، على أمل أن تصل هذه المرّة إلى النقطة الأدنى وهي القاع.

تشكّل "الشابرونات" لدى البشر حوالي عشرة بالمائة من الكتلة الإجماليّة للبروتينات في الخليّة. تنقسم "الشابرونات" إلى عدّة عائلات، تختلف عن بعضها في البنية والنشاط. يتمّ تنشيط بعضها استجابةً للاضطرابات في وظيفة الخليّة (حالات الإجهاد)، ولكن معظمها تعمل بشكل مستمرّ لأنّ نشاطها ضروريّ لاستمرار الأداء الطبيعيّ في الخليّة. تعمل "الشابرونات" المختلفة جنبًا إلى جنب وتنشئ نظامًا كاملًا يساعد في تطوّي البروتينات بشكل صحيح. لذلك، فهي تحمي البروتينات وتحافظ على صحّة أجسامنا وعملها.