גורם הסיכון הגדול ביותר למחלת אלצהיימר הוא הזדקנות. מחקרים מעידים שמיד אחריו נמצא המין הביולוגי. מדוע נשים פגיעות יותר?

כך אובדן הזיכרון מתחיל, מספרת לי סופי: את מגיעה לעבודה ושוכחת שאת אמורה להיות באותו זמן בארוחת בוקר עם לקוח. שמותיהם של השכנים פורחים מזיכרונך. כעבור לא הרבה זמן את נכנסת לחדר בלי שיהיה לך מושג מה את עושה שם. סופי, עורכת דין בשנות ה-50 לחייה, שביקשה להופיע בשם בדוי, סובלת מגלי חום תכופים והזעת לילה, תופעות הקשורות לגיל המעבר, אבל נדמה שהשיכחה שייכת לסיפור אחר. מה התחולל בראשה?

מי שעשויה לדעת את התשובה היא ליסה מוסקוני (Mosconi), מנהלת מיזם המוח הנשי ומנהלת שותפה במרכז למניעת אלצהיימר בקולג' הרפואי וייל קורנל בניו יורק. היא ניתחה אלפי סריקות טומוגרפיית פליטת פוזיטרונים (PET) של מטופלות שנמצאות בראשית גיל המעבר וראתה איך חילוף החומרים (מטבוליזם) של מוחן משתנה עם הזמן.

"בשלב שלפני עצירת הווסת, האנרגיה במוח גבוהה", אומרת מוסקוני, ומציגה לי סריקת PET של מוחה של אישה צעירה. הוא זוהר בכתמים בוהקים של אדום וכתום המייצגים פירוק רחב היקף של גלוקוז – עדות לפעילות עצבית. בשלב תחילת עצירת הווסת, שנשים חוות בין אמצע שנות ה-40 לחייהן לסוף אותו עשור, פירוק הגלוקוז במוח מאט בכ-10 עד 15 אחוזים ולמעלה מכך, והסריקה משתנה: הכתמים האדומים והכתומים מפנים את מקומם ליותר כתמים צהובים וירוקים, המייצגים צריכת סוכרים פחותה ופחות חילוף חומרים. "ואז, אחרי עצירת הווסת, פירוק הגלוקוז במוח מאט בכ-30-20 אחוז, ולפעמים יותר", אומרת מוסקוני, ומציגה את הסריקה האחרונה. כעת, בבירור, הכתמים הירוקים כבשו את השטח.

המווסת הראשי של חילוף החומרים במוחן של נשים צעירות הוא ההורמון אסטרוגן, שמתזמר את כל התהליכים – החל בהובלת גלוקוז וספיגתו וכלה בפירוקו להפקת אנרגיה. הסריקות של מוסקוני הן ראיות ססגוניות שלכך שרמות נמוכות של ההורמון בגיל המעבר, שמתחיל לרוב אצל נשים בין גיל 45 ל-55, מוביל ל"משבר ביו-אנרגטי מוחי", כפי שהיא מתארת זאת.

בשלב מסוים במהלך התקופה הזאת, שנמשכת שבע שנים ואף למעלה מכך, עד 60 אחוז מהנשים חוות את מה שמכונה "הפרעה קוגניטיבית בגיל המעבר" (Menopause-related cognitive impairment): תקופות של בלבול ונטייה להסחות דעת ולשכחה. בעיות הזיכרון האלו הן נורמליות. יצירת קישורים בין תאי עצב במוח (סינפסות) דורשת אנרגיה; כשרמות האסטרוגן והמטבוליזם של גלוקוז במוח יורדות, פוחתת גם יצירת הקשרים החדשים בין תאי עצב.

למרבה המזל, מדובר בהפרעה זמנית: החשיבה מתחדדת מחדש וחוזרת לתקנה, היות שהמוח מפצה על החוסר ומנצל מקורות אנרגיה אחרים. מחקר מ-2009 מצא שנשים בתחילת השלב שאחרי עצירת הווסת מצליחות במבחנים קוגניטיביים (חשיבתיים) כפי שהצליחו לפני המעבר. עם זאת, זמן רב לאחר מכן תאובחן בערך אחת מכל חמש מהן כחולת אלצהיימר. מוסקוני ואחרים מאמינים שאצל רבות מ-3.6 מיליוני הנשים המתמודדות עם המחלה בארצות הברית לבדה, גיל המעבר היה נקודת מפנה בהידרדרות כישורי החשיבה שלהן.

למרות החשיבות העצומה של מחקרים על מחלת אלצהיימר המתמקדים בנשים, יותר מדי שאלות נותרות ללא מענה בנוגע לאופן שבו גורמי סיכון, תסמינים, מניעה ותגובה לטיפולים מייחדים נשים. מדוע לאישה בארצות הברית יש סיכוי של אחד לחמישה לאורך החיים לפתח את המחלה אם הגיעה לגיל 65, לעומת אחד מתשעה גברים באותו גיל? נשים בארצות הברית חיות בממוצע חמש שנים יותר מגברים, אבל "אורך החיים אינו מסביר באופן מלא את השכיחות והסיכון המצטבר הגבוהים", כפי שהעיר פאנל מומחים המייצג את החברה לחקר בריאות האישה בניתוח של נתונים שנעשה בשנת 2018.

מדוע סביר להניח שנשים הנושאות את גרסה (וריאנט) e4 של הגֵן APOE (כלומר APOE4), שמעלה את הסיכון ללקות במחלת אלצהיימר, יקבלו את המחלה בגיל מוקדם יותר מגברים הנושאים אותו? מה בביולוגיה של הנשים ובחוויות לאורך חייהן משאיר אותן פגיעות יותר?

ייתכן שהתשובה טמונה בהשערת גיל המעבר – שהירידה ברמות האסטרוגן בתקופה הזאת חושפת את המוח לנזקים עתידיים. אם מוסקוני וחוקרים אחרים צודקים, סופי ומיליוני נשים ברחבי העולם שעוברות את גיל המעבר, עשויות להפיק תועלת משינויים באורח החיים. וכן, מתקבל על הדעת אך שנוי במחלוקת שגם טיפולים הורמונליים יוכלו לסייע למניעת המחלה.

ניוון בצד שמאל של המוח, סריקהסוג של קניבליזם עצמי | איור: אלפרד פסייקה, SPL

לחשוב עם פחות אסטרוגן

"זה מצב של רעב", אומרת רוברטה דיאז ברינטון, מנהלת המרכז לחדשנות במדעי המוח של אוניברסיטת אריזונה, לתיאור מה שקורה כשרמות האסטרוגן יורדות והכתמים הירוקים משתלטים על סריקות ה-PET של נשים בגיל המעבר. האסטרוגן ממלא מגוון רחב של תפקידים במאזן הביו-אנרגטי של המוח, היא מסבירה. בתור מולקולת איתות שיש לה קולטנים ברחבי המוח, היא מווסתת את המיטוכונדריה – האברונים שמייצרים אנרגיה לתאים ומתדלקת את יצירת הקשרים בין תאי העצב. אסטרוגן גם משפעל את האנזימים שמאפשרים לסינפסות לתפקד, ומעודד הובלת גלוקוז מכלי הדם לתוך המוח ומהמוח לתאי עצב ולתאי גליה – התאים שתומכים בתאי העצב ומגינים עליהם.

המחקר של ברינטון על הזדקנות של עכברים ממין נקבה הראה שכשרמות האסטרוגן צונחות, והמטבוליזם של גלוקוז מאט, המוח מסתגל על ידי מעבר לשימוש בגופי קטון – תרכובות שמופקות מחומצות שומן, במקרה הזה מחומר לבן, לרבות שכבות המיאלין שמגנות על תאי עצב – בתור מקור דלק נוסף. המעבר – למעשה פעולה של קניבליזם עצמי – מתרחש כנראה ברמה מסוימת גם אצל נשים אנושיות. אלו שמוחן עובר להסתמך בצורה משמעותית יותר על גופי קטון עלולות לסבול מניוון גדול יותר של החומר הלבן ומעלייה בסיכון לשיטיון (דמנציה).

לעיתים נלווית לחוב האנרגטי במוח גם התפתחות של מרבצים קשים, או משקעים, של החלבון בטא-עמילואיד. לפעמים מוצאים אותם במוחות שמתפקדים כהלכה, אך הם קיימים אצל כל אדם הלוקה במחלת אלצהיימר וסבורים שהם מפריעים לתקשורת בין תאי העצב. במוחות של הלוקים במחלה מוצאים לרוב לצד בטא-עמילואיד גם טאו, חלבון בעל מבנה סבוך שנכרך סביב הגרעין בתוך תאים, וכנראה הורג אותם בכך שהוא חוסם מעבר של חומרי הזנה.

בנוסף, רמות נמוכות של אסטרוגן מגבירות את החדירות של מחסום הדם-מוח.  כך המוח עלול להיחשף לרעלנים או לזיהומים שעלולים לעורר תגובה חיסונית אלימה, שתשחרר בתורה חלבונים שיזרעו משקעים וסבכים חדשים.

לדברי מוסקוני, בניגוד למוחן של נשים בשנות ה-40 וה-50 לחייהן, אין ראיות לכך שמוחותיהם של גברים באותה קבוצת גיל מזדקנים משמעותית, והם סובלים פחות ממשקעי בטא-עמילואיד. הסבר אחד לזה הוא שהורמון המין הזכרי טסטוסטרון, בדומה לאסטרוגן, מגן על מערכת העצבים – ושרמות הטסטוסטרון לא צונחות בצורה כה חדה או פתאומית אצל גברים בגיל המעבר כמו שהאסטרוגן יורד אצל נשים בגיל המעבר. ההבדל הזה יכול לעזור להסביר מדוע גברים לוקים במחלה פחות מנשים.

אלצהיימר גם מתפתח מוקדם יותר אצל נשים לעומת גברים, מסבירה מוסקוני, אבל הן מפצות על כך בהצלחה כה רבה עד שלעיתים קרובות הן לא מאובחנות עד שהמחלה כבר הגיעה לשלבים מתקדמים. מחקר מ-2019 מצא שנשים שסריקות ה-PET שלהן הראו סימנים של מחלת אלצהיימר, ביצעו טוב יותר מבחנים של זיכרון מילולי לעומת מקביליהן הגברים. אם ציוני הסף היו ספציפיים לכל מין, אולי יכולנו לאתר את המחלה מוקדם יותר, כשהטיפולים יעילים יותר.

כדי לזהות יותר נשים בסיכון החלו חוקרים לבדוק קשרים בין מחלת אלצהיימר לחשיפה לאסטרוגן במהלך החיים. המדענים מדדו חשיפה לאסטרוגן לפי אורך "תקופת הפריון" – הזמן שבין הווסת הראשונה של האישה לאחרונה. מחקר רחב היקף שנערך על 15,754 חברי מאגד (קונסורציום) הביטוח הרפואי קייזר פרמננטה בארצות הברית מצא שהסבירות לכך שנשים עם תקופת פריון של בין 21 ל-34 שנים תפתחנה שיטיון גבוהה ב-26 אחוז לעומת אלו שחוו 44-39  שנות פריון. זה מעיד כי הופעה מאוחרת של תחילת הווסת או הקדמה של גיל המעבר מגדילות את רמת הסיכון.

10 סיבות המוות המובילות בארה"ב, 2017
(שיעורי תמותה מתוקנים לגיל; מספר מתים ל-100,000 איש)
1. מחלות לב: 165
2. סרטן: 152.5
3. פציעות מתאונות: 49.4
4. מחלות כרוניות של דרכי הנשימה התחתונות: 40.6
5. שבץ: 37.6
6. מחלת אלצהיימר: 30.3
7. סוכרת: 21.5
8. שפעת ודלקת ריאות: 14.3
9. התאבדות: 14
10. מחלת כליות: 13
(הנתונים מתוך: Mortality in the United Stated, 2017, שרי ל' מרפי ואחרים)

עם זאת, גורמים רבים משפיעים על מידת החשיפה של האישה לאסטרוגן בחייה, וההשלכות שלהם לא נחקרו מספיק. למשל, כמות האסטרוגן בדם של אישה עולה דרמטית במהלך ההיריון, אבל יורדת אחרי שהיא יולדת ונותרת במשך כמה שנים נמוכה יותר מזו של נשים שלא הרו מעולם. אך מחקרים שניסו לקשר בין מספר הלידות שהיו לאישה לבין הסיכון למחלת אלצהיימר הניבו תוצאות סותרות. יותר ממאה מיליון נשים ברחבי העולם נוטלות גלולות למניעת היריון, שמעכבות הפרשת הורמונים מהשחלות, ואף על פי כן מזעזע לגלות כמה מעט אנו יודעים על ההשפעות ארוכות הטווח שלהן על הסיכון לשיטיון.

זקנה עם פרחים, איורלהזדקן בכבוד | איור: גיילן דארה

הדילמה של הטיפולים ההורמונליים

סופי, שהחלה ליטול גלולות כשהגיעה לבגרות מינית ולא ילדה מעולם, מספרת שאובדן הזיכרון שלה הגיע לשיאו בשנה האחרונה של עצירת הווסת. לא פעם ולא פעמיים היא חוותה רצף של יותר משלושה גלי חום בשעה – תדירות וחומרה המתקשרים להחמרה בבעיות הוויסות של מטבוליזם הגלוקוז במוח, אובדן מוגבר של חומר לבן ופוטנציאל לסיכון מוגבר לשיטיון בהמשך החיים. הרופא של סופי רשם לה גלולה חדשה: שמכילה שילוב של אסטרוגן ופרוגסטין (הורמון שמגן על הרחם). התוצאה, לדבריה, הייתה "פלאית באופן מוזר": גלי החום שככו, ולפתע פתאום היא שבה לזכור את הפגישות שקבעה לארוחות בוקר.

עשוי להתעורר הרושם שכל אישה בגיל המעבר צריכה לעבור טיפול הורמונלי, ולו רק למען בריאות המוח, אבל המציאות שונה במקצת. בתחילת האלף הנוכחי דיווח המכון הלאומי ללב, ריאות ודם בארצות הברית את ממצאי מחקר "מיזם בריאות האישה" רחב ההיקף שלו, ומחקר הזיכרון שנספח אליו. הממצאים העלו שקיים קשר בין טיפול הורמונלי, לרוב אסטרוגן עם פרוגסטין, לבין עלייה בסיכון לסרטן השד, שבץ, מחלות לב וקרישי דם, וגם – בניגוד מוחלט לציפיות – לשיעור גבוה כפליים של שיטיון.

עם זאת, בהמשך זיהו חוקרים כשלים במחקר. הנשים קיבלו טבליות CEE (Conjugated equine estrogen), גרסה סינתטית למחצה של אסטרוגן שנחשבת פחות יעילה בהגנה על המוח לעומת 17β-estrediol הנפוצה בשימוש כיום. אך בעיה גדולה יותר הייתה שהנשים החלו את הטיפול ההורמונלי אחרי גיל 65.

הגיל שבו אישה מתחילה ליטול גלולות הורמונים (או להשתמש לראשונה בקרם, טבעת או מדבקה) הוא מרכיב מרכזי במה שברינטון מכנה "הטיה לתאים בריאים של פעילות האסטרוגן". אם תאי העצב בריאים, הם יכולים להגיב לאסטרוגן. אם תאי העצב זקנים, או שלא נחשפו לאסטרוגן במשך זמן רב מדי, הם חדלים להגיב להורמון, כי מסלולי האיתות מידרדרים והקולטנים לא מתפקדים יותר. בתרחיש הזה, הוספת אסטרוגן עלולה אפילו להחמיר את הניוון העצבי. כך שעל מנת שטיפול הורמונלי יועיל ולא יזיק, עליו להתחיל במהלך מה שמכונה "החלון הקריטי", לרוב בתוך חמש שנים מהווסת האחרונה, אומרת ברינטון.

מוחה של אישה זקנה כבית ריק ופרוץ, איורהאם גלולות ימנעו את השיטיון? | איור: ביל סנדרסון, SPL

כמה מחקרים תצפיתיים ניסו לבחון את השערת החלון הקריטי אצל מטופלות שקיבלו טיפול הורמונלי במשך עשר שנים לפחות, והתוצאות נעו בין ירידה של 30 אחוז בסיכון ללקות במחלת אלצהיימר במחקר מיוטה שהטיפול החל בו בתוך חמש שנים מתחילת גיל המעבר, לעלייה של 17-9 אחוזים בסיכון במחקר פיני, שבו נראה שגיל תחילת הטיפול לא השפיע על הסיכון.

לאיזה ממצא עלינו להאמין? החוקרים אינם יודעים. אף שהם סבורים שהטיפול ההורמונלי בטוח ויעיל לנשים רבות בתחילת גיל המעבר, אין עדיין תמימות דעים לגבי ההגנה מפני שיטיון, שמורכבת מגורמים רבים. "נחוצים מחקרים קליניים נוספים", אומרת מוסקוני, "בעיקר על נשים שמתחילות טיפול הורמונלי כשהן עדיין בשלב עצירת הווסת". נשים עם תסמיני גיל המעבר החמורים ביותר, כמו סופי, אולי אינן יכולות להסתגל באופן טבעי לירידה באסטרוגן. עבורן, טיפול הורמונלי עשוי למנוע ניוון עצבי במהלך גיל המעבר.

"אינני מעזה להפסיק אותו", אומרת סופי על הטיפול ההורמונלי שלה. היא חשה שהוא הציל אותה מהידרדרות לאובדן זיכרון שהיה מותיר אותה במצב דומה לסבתה, אישה אוהבת ונחושה שהאלצהיימר הותיר מבולבלת וחשדנית. על כל פנים סופי לא עברה בדיקה גנטית לאיתור הגֵן APOE4, כך שלא ברור אם אכן הייתה מפתחת את המחלה – וגם אין מחקרים שמאשרים כי טיפול הורמונלי יכול לסייע למנוע אותה. ואף על פי כן, היא מאיצה בי, כאישה שעברה את גיל 40: "התחילי ברגע שתזדקקי לזה". אבל בטח יש דרך טובה יותר למנוע אלצהיימר?

חלון של פגיעות

גיל המעבר אינו גורם למחלת אלצהיימר. יותר נכון לדמות אותו לחלון של פגיעוּת מוגברת – בעיקר עבור נשים עם סיכוני רקע, אומרת ברינטון. במבט ראשון הקשר למחלת אלצהיימר אינו מובן מאליו. הגיל הממוצע של הפסקת הווסת הוא 51; הגיל הממוצע לאבחון אלצהיימר הוא בין 70 ל-75. זה הפרש של יותר מעשרים שנה. אבל השלב המקדים – בין הופעתן של תופעות שליליות ראשוניות כמו הצטברות של בטא-עמילואיד ועד להתפתחות הפרעה רחבת היקף בכישורי החשיבה – אורך גם הוא כעשרים שנה. "אולי התזמון הוא צירוף מקרים", מעירה ברינטון, "אבל אני מפקפקת בזה".

אם נתעלם לרגע מסריקות מוח, האם יש דרך להקדים ולנבא את הסיכון לכך שאישה תלקה באלצהיימר עוד בשלב שבו היא בריאה לגמרי? במחקר שפורסם ב-2016 מיינו ברינטון ועמיתיה 500 נשים בריאות אחרי גיל המעבר לשלוש קבוצות: נשים עם חילוף חומרים מיטבי, נשים עם לחץ דם גבוה ברמה גבולית, ונשים במצב של בריאות מטבולית גבולית. רק קבוצה אחת התקשתה הרבה יותר במבחני זיכרון מילולי: נשים עם חילוף חומרים גבולי.

אילוסטרציה לאלצהיימר. עובדות חגות סביב מוחחילוף החומרים משפיע על החשיבה | איור: גיילן דארה

ברמה הטכנית, המדדים המטבוליים של הנשים הללו היו עדיין בטווח הנורמלי. ובכל זאת, היו סימנים לכך שבריאותן מתקדמת לכיוון בלתי רצוי. למשל, רמות הגלוקוז בדם בקבוצה הזאת התקרבו לערך הסף של טרום-סוכרת, מצב שפוקד כ-30 אחוז מהנשים ומקושר בעצמו להידרדרות בכישורי החשיבה.

אחרי ארוחה ההורמון אינסולין מסייע לגלוקוז להיכנס לתאים כדי לספק להם אנרגיה. אבל אצל אדם עם טרום-סוכרת, התאים מתחילים להתנגד לאינסולין. כשתאי מוח מפתחים תנגודת לאינסולין, הם סופגים גלוקוז אבל לא מצליחים להגיב אליו – דבר שעלול לתרום, בשילוב עם ההאטה בפירוק הגלוקוז בגיל המעבר, לניוון עצבי. עבור נשים רבות, בשלב המעבר הזה, טרום-סוכרת מבשר על תחילתה של סוכרת מסוג 2, שכמעט מכפילה את הסיכון ללקות במחלת אלצהיימר. יותר מ-80 אחוזים מחולי האלצהיימר סובלים מתנגודת לאינסולין.

מרגע שמתחילים לחשוב על גיל המעבר – והירידה בכמות הסטרוגן – בתור שינוי באקולוגיה של הגוף כולו, קל לראות איך מערך מורכב של גורמים עלול עשוי להוביל למחלת אלצהיימר ומדוע השליטה בהם היא המפתח למניעת המחלה.

ההשפעות הבריאות של אסטרוגן על מערכת הלב והדם כוללות את ויסות הכולסטרול: הוא מעלה את רמות הכולסטרול ה"טוב" HDL (קיצור של High-Density Lipoprotein), ומפחית את רמות הכולסטרול ה"רע", ה-LDL (קיצור של Low-Density Lipoprotein), שגורם להצטברות של משקעים שומניים ושעוותיים בעורקים. הגֵן APOE מתווך את המטבוליזם של כולסטרול ומוביל אותו לתאי העצב; נשאים של גרסת e4 של הגֵן מתאפיינים ברמות טבעיות גבוהות יותר של כולסטרול LDL בזרם הדם, שאליהן נלווית התקשות של העורקים. כשהמשקעים הללו מתרופפים בעקבות דלקת, הם גורמים לאירועי שבץ "שקטים" שמעלים פי שניים ויותר את הסיכון ללקות במחלת אלצהיימר ובסוגים אחרים של שיטיון.

גם השינה ממלאת תפקיד חשוב בוויסות חילוף החומרים, לרבות רגישות לאינסולין, וחוסר שינה משפיע על נשים באופן לא פרופורציוני, בעיקר ב גיל המעבר. במהלך לילה רגיל של מנוחה, תאי גלִיָה במוח מסלקים חלבוני בטא-עמילואיד וטאו. מחסור בשינה משבש את התהליך הזה וגורם לחלבונים להצטבר וליצור משקעים, שמובילים בתורם לשינה מקוטעת, שמשבשת את מטבוליזם הגלוקוז, וגם זה מפריע לשינה, וכן הלאה, במעגלים מסוכנים שמאיצים את תהליך הניוון העצבי. גם כאן APOE4 מגדיל את הסיכון: נשאים שלו מתקשים יותר לסלק את המשקעים והסבכים ולפרק אותם.

גם לחץ נפשי (עקה) עלול להטות את הכף בגיל המעבר. מחקר אורך שנמשך כבר 35 שנה מצא שככל שנשים חוות יותר אירועים שמעוררים מצוקה נפשית במשך חודש או יותר בשנות ה-40 וה-50 לחייהן, כך גדל הסיכוי שהן ילקו במחלת אלצהיימר כעבור ארבעה עשורים. לצד זה, נשים מדווחות על דיכאון יותר מגברים, ממצא המקושר לסיכון כמעט כפול לשיטיון. באופן לא מפתיע, נשאיות APOE4, שכאמור נמצאות בסיכון גנטי רב במיוחד ללקות במחלת אלצהיימר, נוטות פי ארבעה יותר לסבול מדיכאון קליני לעומת לא-נשאיות, אולי עקב עודף של משקעי בטא-עמילואיד באזורים במוח המעורבים בוויסות רגשות.

איור: אישה זקנה צפה במים שלוויםגם הלחץ הנפשי משפיע | איור: גיילן דארה

חלון הזדמנויות

בשנת 2019 פרסמו ברינטון ועמיתיה מחקר המשך למחקרם על הסמנים המטבוליים, והפעם התייחסו למצב הגֵן APOE כמשתנה נוסף. אנשים עם עותק אחד של הגֵן APOE4, שקיים אצל רבע מתושבי ארצות הברית, נמצאים בסיכון גבוה יותר מאחרים ללקות במחלת אלצהיימר, והם מייצגים כ-40 אחוז מכלל החולים. נשים מפתחות את המחלה הרבה יותר מוקדם מנשאים גברים, בין גיל 65 ל-75, אולי עקב אובדן ההשפעה המגוננת של האסטרוגן.

לנשאים יש גם רמות כולסטרול LDL גבוהות יותר מלא-נשאים, יותר משקעי בטא-עמילואיד וסבכי טאו, נפח היפוקמפוס קטן יותר וירידה משמעותית יותר בקישוריות העצבית במוח. במהלך הצניחה במטבוליזם הגלוקוז במוח המאפיינת את גיל המעבר, נשים שנושאות את גרסה e4 של הגֵן עשויות להיות תלויות יותר בגופי קטון בתור דלק חלופי למוח.

כמו במחקרה הקודם של ברינטון, הקבוצה שנמצאה בסיכון לבריאות מטבולית לקויה הוציאה ציונים נמוכים יותר בחלק מהמבחנים של כישורי החשיבה. אבל הפעם ניתוח הנתונים חשף שנשאיות APOE4 היו התורמות העיקריות לתפקוד הלקוי של הקבוצה. בקרב הנשאיות, כולסטרול גבוה והשפעות אחרות של ליקויים בחילוף החומרים החריפו את ההשפעה השלילית של APOE4, וכך הובילו לירידה מוקדמת בכישורי החשיבה. לעומת זאת, כשנתנו טיפול הורמונלי לנשאיות בקבוצה בעלת התפקוד הנמוך, בריאותן המטבולית השתפרה, ואיתה הציונים שקיבלו בחלק ממבחני החשיבה.

אולם ברינטון רואה במצב ה-APOE4 "קריאת השכמה, ולא גזר דין מוות": נשים רבות שנושאות את APOE4 לא לוקות במחלה. במחקרה, הקבוצה עם חילוף החומרים האופטימלי, שהוציאה את הציונים הטובים ביותר במבחנים של כישורי חשיבה, כללה גם נשאיות של גֵן האלצהיימר. האם הנשים הללו, לצד הלא-נשאיות הבריאות, מפצות טוב יותר על "המשבר הביו-אנרגטי" של גיל המעבר? האם הכשירות שלהן מפצה על גורמי סיכון אחרים?

לפחות שליש ממקרי האלצהיימר מקושרים לסוכרת, השמנת יתר, תזונה לקויה וגורמים נוספים שאנו יודעים למנוע או לטפל בהם, לפי דיווח עתיר אזכורים, שהתפרסם בשנת 2017 בכתב העת Lancet. "המסר הוא ששמירה על חילוף חומרים בריא שומרת על הבריאות החשיבתית", מסכמת ברינטון. "אי אפשר לשנות את מינך הכרומוזומלי, את גילך או את גרסת הגֵן שלך. אבל את יכולה לשנות את מצב חילוף החומרים שלך, ולכן גם את רמת הסיכון שאת נמצאת בה".

מוסקוני מסכימה. כולם, ובעיקר נשים בשנות ה-40 וה-50 לחייהן, צריכים "להכיר את המספרים שלהם", היא אומרת, ומתכוונת למצב ה-APOE, לפרופיל המטבולי, לביוכימיה של הדם שלהן – ואפילו סריקות מוח, בעיקר כשצצים סמנים חדשים ייחודיים למין. "אני מקווה שסריקות יהפכו לחלק מבדיקות האבחון המקיפות עבור כל הנשים (והגברים) בגיל העמידה לצרכי מניעה, בדיוק כמו שבודקים את השדיים ואת הרחם". המנטרה היא "מניעה", מילה שבעבר מיעטו להצמיד למחלת אלצהיימר.

צללית של נערה בתוך אישה זקנה. איורלהתחיל טיפול באלצהיימר בגיל צעיר | איור: Fanatic Studio, SPL

השאלה אם טיפולים הורמונליים צריכים להפוך להיות נוהל מקובל עדיין שנויה במחלוקת. אבל הרפואה המותאמת אישית – שנעזרת בבדיקות גנטיות ובניתוח נתונים – מגיעה גם לתחום הטיפולים ההורמונליים, אומרת ברינטון: ייתכן שבקרוב נראה רופאים מציעים טיפולים מותאמים על סמך סמני סיכון כמו מצב ה-APOE, היסטוריית הפוריות, תסמיני גיל המעבר וגורמים נוספים.

נמשכת גם העבודה על גרסאות חדשות של טיפולים הורמונליים. חוקרת המוח קארין פריק (Frick) מאוניברסיטת ויסקונסין-מילווקי ועמיתיה פיתחו גרסה "מופשטת" של 17β-estradiol, שכנראה מפחיתה את הסיכון ללקות בסרטן השד המקושר לטיפולים ההורמונליים הרגילים. התרופה, שלא עברה עדיין ניסויים קליניים, הפגינה תוצאות מבטיחות בניסויים ראשוניים שנעשו על עכברים. "היא פועלת כמו מגבר זיכרון", אומרת פריק.

עבור מקרי אלצהיימר שאינם ניתנים למניעה, המעבדה של ברינטון מפתחת טיפול בשם Allo המבוסס על הסטרואיד הטבעי allopregnanolone, שמעודד את ייצורם של תאי עצב חדשים. אצל עכברים שמדמים מחלת אלצהיימר, Allo ביטל את הליקויים בחשיבה והחזיר את הלמידה והזיכרון לקדמותם. בניסוי קליני מבטיח בשלב 1, מטופלים עם שיטיון קל הציגו שיקום של נפח החומר האפור בהיפוקמפוס שלהם וירידה במצב הדלקתי במוחם. ברינטון אומרת בהמשך השנה הנוכחית צפוי להיפתח ניסוי קליני בשלב 2, עם נשאי APOE4, במימון המכון הלאומי להזדקנות בארצות הברית.

בשנת 2016 החל המכון הלאומי לבריאות (NIH) בארצות הברית לחייב מחקרים שזוכים למימונו להתייחס למין בתור משתנה ביולוגי. קצב ההתקדמות האיטי של מחלת אלצהיימר אומר שיחלפו עוד שנים רבות עד שנשים יוכלו להפיק תועלת מהמחקרים החדשים על גיל המעבר. בינתיים אין מנוס ממניעה: ההמלצות כוללות תזונה צמחית ברובה, שכוללת כמויות נמוכות של סוכרים, שומן טרנס ושומן רווי, פעילות גופנית, צמצום גורמי הלחץ הנפשי ושינה של שבע שעות לפחות בלילה לצורך סילוק יעיל של בטא וטאו, במיוחד עבור נשים באמצע החיים. "נשים דואגות לאחרים; אנחנו מעמידות את הדאגה לעצמנו בעדיפות האחרונה", אומרת ברינטון. "אבל איננו יכולות להמשיך להזניח את בריאותנו".

תרגם: גל מנלה

פורסם במקור בגיליון מאי 2020 של כתב העת "סיינטיפיק אמריקן"

 

0 תגובות