האם יש עתיד לתרפיית פאג'ים?

בקיצור

• חיידקים מזיקים הופכים עמידים יותר ויותר לאנטיביוטיקה. רופאים רואים בפאג'ים – נגיפים שמדביקים חיידקים – אמצעי התקפה חדש נגדם.
• רופאים בודקים כמה סוגים של טיפולי פאג'ים בניסויים קליניים, שקוטלים חיידקים בכמה דרכים.
• כדי שהטיפולים יצליחו מבחינה מסחרית, חוקרים יצטרכו לצמצם מאוד את הזמן והמחיר הדרושים כדי למצוא את הפאג' הנכון נגד כל חיידק.

בובי בורגהולצר (Burgholzer) חולה בסיסטיק פיברוזיס, מחלה תורשתית שמשאירה אותו חשוף לזיהומים חיידקיים בריאותיו. עד לפני כמה שנים, תרופות אנטיביוטיות ריסנו היטב את התסמינים שלו, אבל התרופות הפסיקו לעבוד כראוי, והותירו את מוכר המכשור הרפואי בן ה-40 חנוק ומיואש. הוא השתדל כל חייו לשמור על כושר ושיחק הוקי, אבל מיום ליום הוא מתקשה יותר לעלות בשיפועים תלולים או במדרגות. כשמצבו החמיר, בורגהולצר חשש שמדובר במחלה חשוכת מרפא. יש לו אישה ובת קטנה והוא רצה לחיות למענן. אז הוא התחיל לחפש טיפולים חלופיים, ואחד מהם צד את תשומת ליבו: נגיף שנקרא בקטריופאג'.

פאג'ים, כפי שקוראים להם, נמצאים בטבע בשפע. כדי להשתכפל הם פולשים לתוך חיידקים ומשתלטים השתלטות על מנגנוני הרבייה שלהם. אחרי שחדרו לתוך תא ביש מזל, הם יוצרים מאות עותקים של עצמם ואז פורצים החוצה, ובדרך כלל הורגים בתוך כך את התא.

פאג'ים משתכפלים רק בתוך חיידקים. מיקרוביולוגים גילו את הפאג'ים כבר בעשור השני של המאה ה-20, ורופאים נעזרו בהם לראשונה לטיפול בחולים אחרי מלחמת העולם הראשונה, כדי לסייע למטופלים שסבלו מטיפוס הבטן, דיזנטריה, כולרה ומחלות חיידקיות נוספות. בהמשך, במהלך מלחמת החורף של 1940-1939 בין ברית המועצות לפינלנד, דווח ששימוש בנגיפים על חיילים פצועים צמצם לשליש את שיעור התמותה מנֶמֶק.

טיפולים כאלה עדיין זמינים מסחרית במדינות הגוש המזרחי לשעבר, אך במערב זנחו את הגישה הזאת כבר לפני כמה עשורים. ב-1934 פרסמו שני רופאים מאוניברסיטת ייל – מונרו אייתון (Eaton) וסטאנהופ ביין-ג'ונס (Bayne-Jones) – מאמר סקירה ביקורתי רב השפעה שבו טענו כי הראיות הקליניות לכך שפאג'ים יכולים לרפא זיהומים חיידקיים הן סותרות ולא משכנעות. הם גם האשימו חברות שייצרו פאג'ים רפואיים בהונאת הציבור. אבל מה שבאמת שם קץ לטיפול בפאג'ים היה תחילת השימוש ההמוני באנטיביוטיקה בשנות ה-40, כשסוף סוף הייתה תרופה יעילה מאוד ולא יקרה.

נכון להיום שום מדינה מערבית לא מתירה טיפול בפאג'ים על בני אדם. תקציבי המחקר דלים. וגם אם מחקרים על נבדקים אנושיים במזרח אירופה העלו תוצאות מעודדות – במיוחד אלה ממכון אליאווה (Eliava) בטביליסי שבגיאורגיה, שם מתרכז עיקר המחקר בתחום – מלומדים רבים במערב אומרים שהמחקרים האלה לא עומדים ברף המחמיר שלהם. בנוסף, קומץ מחקרים קליניים שמעשו במערב אירופה ובארצות הברית הניבו כישלונות מתוקשרים.

אך למרות הספקנות ההיסטורית, הטיפול באמצעות פאג'ים חוזר בגדול. מספר המשתתפים בכנסים מדעיים המוקדשים לטיפול שובר שיאים חדשים. מפקחים של מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) וסוכנויות בריאות אחרות מגלים עניין מחודש. יותר מתריסר חברות מערביות משקיעות בתחום. וגל חדש של מחקרים קליניים החל השנה בארצות הברית.

איורים: AXS Biomedical Animation Studio

על מה ההתרגשות? טיפולי פאג'ים מרפאים חולים שסובלים מזיהומים עמידים שחדלו להגיב לאנטיביוטיקות. ה-FDA איפשר לרופאים המעוניינים בכך לנסות את הטיפולים הנסיוניים האלה על בסיס "טיפול מתוך חמלה", אם יראו שלמטופלים שלהם אין חלופות אחרות – בדיוק מה שבורגהולצר קיווה להוכיח.

זיהומים עמידים הם סיוט גדל והולך בתחום בריאות הציבור. מדי שנה מתים 700 אלף אנשים לפחות ברחבי העולם ממחלות חשוכות מרפא כאלה, ובאו"ם צופים שמספרם יעלה לעשרה מיליון עד 2050. ובינתיים, זרם האנטיביוטיקות החדשות של תעשיית התרופות הולך ומתייבש.

כמו כל הנגיפים, הפאג'ים לא בדיוק חיים – הם אינם מסוגלים לגדול, לנוע או ליצור אנרגיה. במקום זאת הם נסחפים ומשייטים עד שהם נדבקים באקראי לחיידקים. שלא כמו תרופות אנטיביוטיות, שקוטלות שלל חיידקים טובים לצד אלה שגורמים לאדם לחלות, כל פאג' תוקף רק מין מסוים של חיידק, ואולי אי אלו קרובי משפחה מדרגה ראשונה שלו, ופוסח על כל שאר העולם החיידקי.

לרוב הפאג'ים יש ראש בצורת עשרימון משוכלל – כמו קוביית משחק הכוללת עשרים משולשות. בתוכו נמצאים הגֵנים של הפאג' והוא מתחבר לצוואר ארוך שמסתיים בזנב עשוי מסיבים, שנקשרים לקולטנים על דופן התא של החיידק. משם הפאג' מחדיר מעין מזרק דרך הדופן ומזריק את החומר הגנטי של עצמו, שמאלץ את החיידק ליצור עותקים נוספים של הפאג'. סוגים אחרים של פאג'ים, שאינם בשימוש רפואי, נכנסים באותה צורה אך נשארים רדומים ומתרבים רק כשהתא מתחלק.

פאג'ים התפתחו במקביל לחיידקים במשך מילארדי שנים. הם נפוצים עד כדי כך שמדי יום הם הורגים עד 40 אחוז מכל החיידקים באוקיינוסים בעולם, ומשפיעים על ייצור החמצן הימי ואולי אפילו על האקלים בכדור הארץ. אור הזרקורים מופנה אליהם יותר ויותר בתור כלים רפואיים, ככל שההתקדמות הטכנולוגית מאפשרת להתאים בצורה מדויקת יותר את הנגיפים למטרתם. המוסדות הרפואיים המעטים שמחזיקים בטכניקה הדרושה לטיפולי פאג'ים, תחת רגולציה מחמירה, מוצפים בפניות.

מחקרים קליניים שנעשים בימים אלה ממש מתחילים לספק נתונים באיכות גבוהה שנחוצים כדי לשכנע את הגורמים המפקחים שהטיפול בפאג'ים הוא מעשי. אולם, עדיין נותרות שאלות כבדות משקל. הגדולה ביותר היא אם טיפול בפאג'ים יכול לתקוף זיהומים גדולים. רופאים צריכים להתאים את הפאג'ים למחוללי המחלה הספציפיים בגוף המטופל. ולגמרי לא מובן מאליו שיוכלו לעשות את זה בצורה יעילה כלכלית ובמהירות וביעילות הנחוצים כדי להכניס את הטיפול בפאג'ים לשימוש שגרתי.

בעיה נוספת היא היעדר די הנחיות רגולטוריות הנוגעות לייצור פאג'ים, בדיקתם והשימוש הטיפולי בהם. "אבל אם יש פה פוטנציאל להציל חיים, אנחנו כחברה צריכים לדעת אם זה יפעל ואיך הכי כדאי ליישם את זה", אומר המיקרוביולוג ג'רמי ג' בר (Barr) מאוניברסיטת מונש במלבורן. "העמידות לאנטיביוטיקה יצרה משבר חמור שמחייב אותנו לאמץ  כעת את הטיפול בפאג'ים".

לסחור בנקודות תורפה

בורגהולצר למד על הפאג'ים בשיחה עם חולי סיסטיק פיברוזיס אחרים. בשעה שחיפש מידע נוסף באינטרנט הוא נתקל בסרטון יוטיוב של חוקרי פאג'ים מאוניברסיטת ייל. עד מהרה הוא כבר התכתב עם הביולוג בנג'מין צ'אן (Chan) מהמחלקה לאקולוגיה וביולוגיה אבולוציונית בייל. מאז בואו לשם בשנת 2013 צבר צ'אן "ספרייה" של פאג'ים שנקצרו מהביוב, מהאדמה וממקורות טבעיים נוספים, והוא מעמיד אותה לרשות רופאים בבית החולים ייל ניו הייבן ובמקומות אחרים.

הטיפול הראשון של צ'אן ב-2016 הוכתר בהצלחה מסחררת. הוא בודד פאג' ממי אגם ורופאים ריפאו באמצעותו את מנתח העיניים הנודע עלי ח'דאדוסט (Khodadoust). ח'דאודסט סבל מזיהום עמיד חמור בחזהו, בעקבות סיבוך של ניתוח הלב הפתוח שעבר ארבע שנים קודם לכן. הוא קיבל מינונים יומיומיים עצומים של אנטיביוטיקות בניסיון להילחם במחולל המחלה הפולש, החיידק העיקש פסאודומונאס אירוגינוסה (Pseudomonas aeruginosa).

הנגיף שצ'אן בחר הוא כזה שנתפס במשאבת סילוק על דופן תא החיידק. המשאבה הזאת מסלקת חומרים אנטיביוטיים וקיימת אצל חיידקים רבים העמידים לתרופות. לרוב חיידקי הפ' אירוגינוסה בגופו של ח'דאדוסט היו משאבות, והפאג'ים הרגו אותם. השורדים המעטים יחסית ניצבו מול שקלול תמורות אבולוציוני: היעדר משאבות מסלקות אצלם אִפשר להם לשרוד את מתקפת הנגיפים, אבל הותיר אותם חסרי הגנה מפני אנטיביוטיקה. השילוב של פאג'ים ואנטיביוטיקה סייע לח'דאדוסט להחלים בהדרגה תוך כמה שבועות. כעבור שנתיים הוא הלך לעולמו, בגיל 82, ממחלות לא מידבקות.

אחרי ההצלחה הראשונה סיפק צ'אן פאג'ים לכתריסר טיפולים ניסויים נוספים בייל, רובם לחולי סיסטיק פיברוזיס עם דלקת ריאות שנגרמה על ידי חיידקי פ' אירוגינוסה. הוא ביקש מבורגהולצר שישלח לו דגימת ליחה במשלוח מהיר כדי שיוכל לזהות אילו פאג'ים עשויים לעזור.

בדצמבר הקודם ביקרתי את צ'אן בייל, אחרי שהסקירה החלה. הוא לבש חולצה מכופתרת משובצת, מכנס חאקי ונעלי סירה, ותוך זמן קצר קרא לי בשם החיבה האהוב עליו, "dude". אחרי שיחה קצרה במשרדו, הלכנו למעבדה הצמודה, שם הוא הראה לי צלחת פטרי. החיידקים של בורגהולצר התפתחו למעין דשא אפור בכל רחבי הצלחת פרט לשתי שורות צרות ברורות שחצו אותה. צ'אן סיפר לי שכל החיידקים שהיו בשורות האלה מתו, אחרי שטפטפו עליהם את תמיסת הפאג'ים שתשמש בקרוב לטיפול בבורגהולצר.

לזיהום של בורגהולצר היו אחראים שלושה זני חיידקים מהמין אכרומובקטר (Achromobacter), וצ'אן תיכנן לבחור פאג'ים שיוכלו לחסל אותם בזה אחר זה – גישה שנקראת טיפול חד-פאג'י סדרתי. "אנו משחקים למעשה שחמט במלחמה אנטי-חיידקית", אומר צ'אן. "עלינו לפעול בשיקול דעת".

צ'אן מקווה לחולל שקלול תמורות אבולוציוני בדומה למה שעבד היטב לדעתו עבור ח'דאדוסט. הוא לא הצליח למצוא פאג' שפועל על משאבות סילוק של האכרומובקטרים, כך שבמקום זה הוא בחר בנגיף אחד שמתביית על חלבון גדול בשם ליפופוליסכריד אשר נמצא על דופן התא של החיידק. לליפופוליסכריד יש שרשראות צד המורכבות ממולקולות הנקראות אנטיגן O, שאורכיהן משתנים. ככל שהשרשרת ארוכה יותר, כך משתפרת היכולת של החיידק להתגונן מפני אנטיביוטיקה ומפני מערכת החיסון של המארח.

צ'אן תכנן להרוג את הזנים ארוכי השרשראות הארוכות באמצעות פאג'ים, ולהותיר רק את מחוללי המחלה החלשים יותר בעלי השרשראות הקצרות. בתרחיש הטוב ביותר, הוא אומר, סדרה של פאג'ים תסיט את הרכב אוכלוסיית החיידקים לטובת הזנים בעלי השרשראות הקצרות, שיהיה קל יותר לשלוט בהן באמצעות תרופות ומערכות ההגנה החיסונית הרגילות של בורגהולצר עצמו. "חיידקים מתחרים על נדל"ן בגוף", אומר צ'אן. "אחרי שפאג' ממית בהמוניו אחד מהזנים, במקרים רבים יתפסו אחרים את מקומו". הוא רצה שהדיירים החדשים יהיו פחות אלימים מקודמיהם.

הממונה על צ'אן, פול טרנר (Turner), הקדיש את הקריירה שלו לחקר סחר החליפין האבולוציוני בעולם החיידקי. בתור חוקר בכיר במחלקה של צ'אן הוא הסביר בהמשך ביקורי כי טיפולי פאג'ים יכולים לסייע גם בלי להשמיד לחלוטין את החיידקים מחוללי המחלה בגוף. במיוחד אצל חולים כרוניים, רופאים יכולים להיעזר בפאג'ים  כדי לברור את אוכלוסיית החיידקים הרעים כך שהיא תפתח נקודות תורפה נוספות. "אם נקודות התורפה האלה יהיו פגיעות לאנטיביוטיקה, מה טוב", אמר לי. השילוב של אנטיביוטיקה עם פאג'ים כדי להשיג השפעה מיטבית על המטופלים, ציין, "מסייע לזרז את הטיפול בפאג'ים".

נסעתי עם צ'אן לבית החולים ייל ניו הייבן כדי לראות את תחילת הטיפול בבורגהולצר באמצעות פאג'ים. עלינו במעלית לקומה השנייה, שם חיכינו לבואו של שותפו הרפואי של צ'אן, ג'ונתן קוף (Koff). קוף, מומחה ריאות ומנהל התוכנית לסיסטיק פיברוזיס של מבוגרים, נכנס כעבור זמן קצר עם תרמיל על הכתף. בורגהולצר חיכה לשלושתנו בחדר טיפולים ודיבר בקול צרוד – הסימן החיצוני היחיד למחלתו. בזמן שקוף וצ'אן הצליבו מידע ביניהם, הוא סיפר לי שהוא רוצה להישאר בריא למען בתו בת השלוש. עם תחילת הטיפול הוא השליך את הטלפון שלו לעבר אשתו. "הנה, צלמי תמונה לאמא שלי", אמר בחיוך. ואז הצמיד את מכשיר האינהלציה לפיו ולאפו והחל לשאוף לריאותיו את תמיסת הפאג'ים המאודה.

קוקטיילים של פאג'ים

לטענת קוף, הגיוני להשתמש בטיפול חד-פאג'י סדרתי לחולי סיסטיק פיברוזיס ומחלות כרוניות מסוימות אחרות שמבודדות חיידקים רעים בגוף. כשאין דרך מוכחת לחסל לחלוטין את מחוללי המחלה, הוא אומר, השיטה היא לערער בהדרגה את הזנים המזיקים.

אנשי רפואה אחרים מעדיפים גישה שונה: הם נותנים למטופלים כמה וכמה סוגי פאג'ים בקוקטייל טיפולי, במטרה לחסל לחלוטין את הזיהום על ידי פגיעה משולבת במגוון מנגנוני עמידות של החיידקים. באופן אידיאלי, כל פאג' בקוקטייל יעוט על קולטן אחר, כך שגם אם חיידק יפתח עמידות לנגיף אחד בתערובת, נגיפים אחרים ימשיכו את המתקפה.

צ'אן וקוף טוענים שאי אפשר לצפות אילו יחסי גומלין יתפתחו בין הפאג'ים והחיידקים, ושבמהלך חשיפה לקוקטיילים, מחוללי מחלות עלולים לפתח עמידויות לכל הנגיפים בתערובת בעת ובעונה אחת, וכך להגביל את אפשרויות הטיפול בעתיד. "פיצול הקוקטייל לטיפולים סדרתיים מאפשר לטפל בחולים לפרקי זמן ארוכים יותר", אומר קוף.

ג'סיקה סאצ'ר (Sacher), ממייסדי Phage Directory, פלטפורמה עצמאית לשיפור הגישה לפאג'ים ולמומחיות בפאג'ים, אומרת שאפשר למצוא טיעונים משכנעים בעד כל אחת מהשיטות. "המדע לא הגיע עדיין למצב שמאפשר לו לקבוע שאחת עדיפה בהכרח על חברתה". היא מציינת שקוקטיילים עשויים להתאים יותר לחולים קשים, שלא יכולים תמיד לחכות עד שהרופאים יפתחו אסטרטגיה סדרתית.

דחיפות מילאה תפקיד מרכזי בסיפורו המפורסם של תום פטרסון (Patterson), פרופסור באוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו, שחייו ניצלו בשנת 2016 בזכות קוקטיילים של פאג'ים לאחר שלקה בזיהום עמיד במהלך טיול במצרים. הפולש היה אצינטובקטר באומני (Acinetobacter baumannii), חיידק ידוע לשמצה בעמידותו לתרופות, שנפוץ באסיה ומתקדם בהתמדה מערבה. פטרסון כבר הגיע לקריסת מערכות לפני שרופאיו סיפקו לו תערובות של ארבעה נגיפים בקטטר לבטן ונגיף חמישי דרך הווריד. הרופאים טיפלו בו פעמיים ביום במשך ארבעה שבועות, והוא טוהר לגמרי מכל זיהום אחרי שלושה חודשים. הוא עדיין נזקק לשיקום נרחב אבל נותר בריא עד היום.

סיפורו עורר תשומת לב תקשורתית עולמית. הרופא המטפל היה רוברט סקולי (Schooley), ידידו של פטרסון ומנהל תחום המחלות הזיהומיות באוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו, לצד אשתו של פטרסון, סטפני סטראת'די (Strathdee), שניהלה אז את המכון לבריאות עולמית של האוניברסיטה. כעבור שנתיים, בהשקעה ראשונית של 1.2 מיליון דולר, פתחו סקולי וסטראת'די את המרכז ליישומי פאג'ים חדשניים ולטיפול בהם באוניברסיטת קליפורניה במטרה לממן מחקר רפואי שלהם ולקדם את התחום.

בקטריופאג'ים תוקפים חיידק | איור: Science Photo Library

כל אחד מהפאג'ים ששימשו לטיפול בפטרסון נבחן על פי יכולתו להרוג חיידקי א' באומני מהדגימות הנגועות שנלקחו מגופו, בבדיקות שנערכו במרכז המחקר הרפואי של חיל הים בפורט דטריך שבמרילנד, ובאוניברסיטת טקסס A&M. הבדיקות האלה יכולות לבחון בו זמנית מאות פאג'ים הפועלים נגד חיידקים מחוללי מחלות בתוך 12-8 שעות בלבד, מסביר ראש מחלקת הבקטריופאג'ים במרכז, ביסווג'יט ביסוואס (Biswas), שסיפק חלק מהפאג'ים שבהם השתמשו לטיפול בפטרסון.

ביסוואס, שפיתח את המבחן ויצר את בנק הפאג'ים של המרכז, אומר שהמבחן מאפשר להחליף בקלות בין נגיפים כדי לסתור את התפתחות העמידות כבר בתחילתה. פטרסון דווקא פיתח עמידות לקוקטייל הראשון שלו בתוך שבועיים, ועל כן חיל הים נאלץ ליצור קוקטייל שני שהשפעותיו ממושכות יותר. בזמן שחלף מאז, חברת Adaptive Phage Therapeutics הפועלת בגיית'רסבורג שבמרילנד רשמה על שמה את הבדיקה של חיל הים ואת בנק הפאג'ים שלו ובקרוב תחל להשתמש בשניהם לניסויים קליניים על חולים הסובלים מזיהומים בדרכי השתן.

חיל הים בחן רק מוות תאי של חיידקים, בלי לבדוק מה היו קולטני המטרה. שוררת מחלוקת בשאלה אם קוקטיילים אמורים לתקוף קולטנים ידועים. גנטיקאי הפאג'ים רָיי יאנג (Young) מטקסס A&M, שסיפק נגיפים לפטרסון, סבור שכן. "איננו יודעים אפילו אם פאג'ים אכן הובילו לתוצאה המוצלחת", הוא אומר. "לכל היותר אנחנו יכולים לנחש שטיפול בפאג'ים הוריד את הזיהום שלו לרמה שבה מערכת החיסון שלו כבר הייתה מסוגלת להשתלט על העניינים בעצמה".

לדעת יאנג, הגישה הטובה יותר לקוקטיילים היא לשלב שלושה או ארבעה נגיפים שפועלים על קולטנים שונים של אותו זן חיידקי. הסיכוי שחיידק יפתח עמידות לפאג' אחד הוא בערך אחד למיליון, הוא אומר, ואילו הסיכוי שיאבד או יפתח צורות מוטנטיות בכל הקולטנים שבהם הנגיפים שבקוקטייל מתמקדים הם "אפסיים הלכה למעשה". כמו כן, חיוני לזהות קולטנים חשובים על מנת שנוכל לנסות להחזיר לחיידקים את הרגישות לאנטיביוטיקה.

בר אומר שמדענים פועלים לזהות את הקולטנים שעליהם פעלו הקוקטיילים של פטרסון, אבל הוא חולק על הטענה שצריך לזהות אותם עוד לפני מתן הקוקטייל. "זו נקודת מבט מובנת ונושא חם בתחום", הוא אומר. "אנחנו יודעים מעט מאוד על הפאג'ים האלה, וצריכים איזונים ובלמים לפני שנשתמש בהם לצרכים טיפוליים. האם זה אומר שעלינו לזהות את הקולטנים של המארח? נכון לעכשיו זה דורש כמות עצומה של השקעה, כך שבעיניי זה אומנם רצוי מאוד, אבל לא הכרחי".

פאג'ים מהונדסים

בהתחשב בגחמנות של הקוקטיילים, יש חוקרים שאומרים שמוטב להנדס גנטית פאג'ים כך שייקשרו לקולטנים ספציפיים וכדי לפתח דרכים חדשות להרוג חיידקים. עד כה כמעט כל הפאג'ים שבהם השתמשו היו טבעיים ונקצרו מהסביבה, אבל הנדסת פאג'ים היא חזית מתפתחת שנושאת באמתחתה סיפור הצלחה חדש.

איזבל קרנל, נערה בריטית עם סיסטיק פיברוזיס, סבלה מזיהומים מסכני חיים בכבד, בגפיים ובפלג הגוף העליון, לאחר שעברה השתלת ריאות כפולה ב-2017. האויב החיידקי שלה, מיקובקטריום אבססוס (Mycobacterium abscessus), לא הגיב לאף אנטיביוטיקה. אך השנה, לראשונה בתחום, חוקרים מכמה מוסדות טיפלו בה בהצלחה בקוקטייל מהונדס של שלושה פאג'ים. אחד מהם קורע לגזרים באופן טבעי את החיידק בשעה שהוא מתחלק. גם שני האחרים הורגים את החיידק, אבל לא בצורה עד כדי כך גורפת, ומותירים 20-10 אחוז ששורדים את התהליך. אז הקבוצה, בהובלת גרהם האטפול (Hatfull), מרצה למדעי החיים מאוניברסיטת פיטסבורג, מחקה גֵן בודד אצל כל אחד משני הפאג'ים האלה, והפכה אותם למתנקשים מהונדסים. הקוקטייל של שלושת הפאג'ים טיהר את הזיהום של קרנל תוך שישה חודשים.

חוקרים מאוניברסיטת בוסטון פיתחו לראשונה פאג'ים מהונדסים כבר בשנת 2007. הם שידלו אחד מהם לייצר אנזים שמפרק באופן יעיל יותר את הביופילם – שכבה דביקה שמפרישים חיידקים מזהמים מסוימים לצורכי הגנה. מאז שינו מדענים פאג'ים כך שיהרגו מגוון רחב יותר של חיידקים מזיקים או כדי שיהיה להם הפטנציאל להעביר תרופות וחיסונים לתאים מסוימים.

על הנגיפים האלה, שעוצבו במעבדה, הרבה יותר קל להוציא פטנט מאשר על פאג'ים טבעיים, כך שהם מושכים יותר את חברות התרופות. וכמו כהמחשה לכך, בינואר האחרון אגף בענקית התרופות ג'ונסון אנד ג'ונסון סגר עיסקה עם חברת Locus Biosciences, בהיקף של 818 מיליון דולר, לפיתוח פאג'ים מהונדסים בעזרת כלי עריכת הגנים CRISPR.

לא יהיה פשוט לפתח טיפול פאג'ים ישים מבחינה מסחרית. בר ומדענים אחרים מציינים שנדרשים המון זמן, כסף ומאמץ כדי להנדס פאג'. ואחרי זה חיידק המטרה עוד עלול לפתח תוך זמן קצר עמידות אליו. בנוסף, "יהיה קשה למכור" לרגולציה את הפאג' המהונדס", אומר בר, ומהדהד בכך את דעתם של עוד מדענים שראיינתי. אבל מייגן מק'סווני (McSeveney) ממינהל המזון והתרופות בארצות הברית כתבה בדוא"ל ששלחה לי שהסוכנות לא מבחינה בין פאג'ים טבעיים למהונדסים כל עוד ההכנות הרפואיות נחשבות בטוחות.

עם הפנים לעתיד

חברות בוחנות כעת דרכים לאפשר הפצה המונית של פאג'ים. חלקן מבקשות לספק למטופלים תרופות מותאמות אישית המיועדות נקודתית לזיהומים שלהם. זוהי האסטרטגיה של Adaptive Phage Therapeutics. מנכ"ל החברה גרג מריל (Merril) אומר שאפשר להציע למעבדות ולמרכזים רפואיים בולטים בכל רחבי העולם את הבדיקות שבהן השתמשו על הפאג'ים של חיל הים בזמן הטיפול בזיהום. אפשר יהיה למכור בחנויות פאג'ים שיעילים נגד חיידקים מקומיים שנפוצים באזורים מסוימים, בבקבוקונים מוכנים לשימוש באישור מינהל המזון והתרופות.

מריל אומר שרופאים יוכלו לנטר ברציפות מטופלים למקרה שתתפתח עמידות, ולהחליף את הפאג'ים במידת הצורך עד שהזיהום ירוסן. הוא מעריך שהעלות לחולה במערכת הנוכחית, שמתירה שימוש בהם מתוך חמלה, עומדת על כ-50 אלף דולר, הוצאה שאמורה לפחות ככל שהשימוש בהם יתרחב.

חברות אחרות פוסלות את האסטרטגיה האישית הזאת ומעדיפות מוצרי פאג'ים קבועים שיהיו דומים יותר לאנטיביוטיקה המסחרית. מוצר הדגל של Armata Pharmaceuticals הוא קוקטייל של שלושה פאג'ים טבעיים המכוונים נגד החיידק סטפילוקוקוס יוריאוס (Staphylococcus aureus), מקור הזיהום הסטפילוקוקי המצוי האופייני לבתי חולים. נעשים עליו כעת מחקרים קליניים על מטופלים הסובלים מזיהום במשאבות לב מכניות. ב-Armata שואפים לנטר סטפילוקוק עמיד לטיפול שקיים באוכלוסייה הכללית, ואז לייצר בהתאם לצורך קוקטיילים חדשים, בצורה דומה מאוד לדרך שבה מתאימים כל שנה את חיסוני השפעת לזנים החדשים שמסתובבים בשטח. בכירים בחברות התרופות אומרים שעדיין אי אפשר לדעת כמה הטיפולים האלה יעלו.

מומחים אינן יודעים עדיין לקבוע ידה של איזו מהשיטות הנוכחיות – חד-טיפול סדרתי, קוקטיילים, פאג'ים מהונדסים, וטיפולים כלליים או מותאמים אישית – תהיה על העליונה בסופו של דבר, אם בכלל. "אולי אפילו לא קיימת" גישה אופטימלית, אומר בר, בהתחשב בכך ש"טיפולי פאג'ים בכל מקרה עשויים להיות תלויים בגורמים מורכבים, כגון גורם המחלה שנגדו פועלים, המחלה וההיסטוריה הרפואית של המטופל".

תרפיית פאג'ים מושפעת עדיין גם מהטיות גיאו-פוליטיות, אומרת סטראת'די. לדבריה, נחוצים עכשיו במיוחד תוצאות חיוביות במחקרים קליניים מבוקרים היטב, שיעזרו לצלוח את שרידי הספקנות. הביוכימאי אלן דוידסון מאוניברסיטת טורונטו משער שבעוד עשר שנים תרפיית הפאג'ים כבר תהיה זולה יותר, קלה יותר לשימוש ומהירה יותר ממצבה כיום. הוא נוטה לכיוון גישת ההנדסה הגנטית ואומר שיהיה מהיר יותר וזול יותר לרצף את כל הגנום של החיידק של המטופל ואז לסנתז פאג' נגד הזיהום מאשר "לסקור מחוללי מחלה מול סוללה של נגיפים שנאספו בטבע".

בינתיים בורגהולצר, שעשה בכוחות עצמו טיפול פאג'ים באמצעות מכשיר אינהלציה בביתו, לא חווה את השיפור המיוחל עד מרץ 2019. במרץ הוסיפו צ'אן וקוף פאג' שני המיועד לפעול נגד זן נוסף של אכרומובקטר. עד אפריל ספירת החיידקים בריאותיו ירדה ביותר משני סדרי גודל לעומת מצבה בתחילת הטיפול הראשוני. "אז אכן נראה שאנחנו יכולים לחסל את הזנים האלה בהצלחה", אומר קוף. אך גם הוא מודה שבורגהולצר לא חווה שינוי דרמטי בתפקוד הריאות. כששאלתי למה, השיב קוף, "אנחנו יודעים על הפאג' שבו השתמשנו נגד פ' אירוגינוסה הרבה יותר ממה שאנחנויודעים על הפאג'ים המכוונים נגד אכרומובקטר". כך שהאפשרות לתמרן את הזיהום ולשלוט בו "פחות מבוססת".

הצעד הבא, אומר קוף, יהיה לרצף גנטית דוגמיות ליחה מהריאות של בורגהולצר. "אנחנו חייבים להבין מה קורה לחיידקים שלו כדי להגיע לאותה רמת תחכום שהשגנו מול הפ' אירוגינוסה. בובי מאפשר לנו להמר ולראות אם נוכל לפחות לעזור" הוא אומר בשילוב של תסכול ולהט. "מטופלים מסוימים מגיבים טוב יותר מאחרים. אנחנו צריכים להבין את הדינמיקות האלה".

תרגמה: עמית בנימין

פורסם במקור בגיליון נובמבר 2019 של סיינטיפיק אמריקן

לעיון נוסף

• Global Priority List of Antibiotic-Resistant Bacteria to Guide Research, Discovery, and Development of New Antibiotics. World Health Organization, 2017.
• Engineered Bacteriophages for Treatment of a Patient with a Disseminated Drug-Resistant Mycobacterium abscessus. Rebekah M. Dedrick et al. in Nature Medicine, Vol. 25, pages 730–733; May 2019.
• Phage Directory

מארכיון סיינטיפיק אמריקן

• Infectious Drug Resistance. Tsutomu Watanabe; December 1967