הווירוס שמרפא זיהומים

בשבוע שעבר, בדיוק לפני פתיחתו של שבוע המודעות לעמידות לאנטיביוטיקה, הופיע בחשבון הטוויטר של סטפני סטרת'די (Strathdee) מאוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו הציוץ הבא: "חוקרי #פאג'! אני והצוות שלי מנסים להשיג פאג'ים של Burkholderia cepacia בשביל לטפל בחולת סיסטיק פיברוזיס בת 25 עם זיהום עמיד לכל סוגי האנטיביוטיקה. אנחנו צריכים פאג'ים הורגי חיידקים בדחיפות כדי למצוא פאג' מתאים. שלחו לי אי-מייל אם אתם יכולים לעזור!"

#Phage researchers! I am working with a team to get Burkholderia cepacia phages to treat a 25 y old woman with CF whose infection has failed all #antibiotics. We need lytic non-lysogenic phage URGENTLY to find suitable phage matches. Email sstrathdee@ucsd.edu if you can help!

— Steffanie Strathdee (@chngin_the_wrld) November 8, 2017

ה"פאג'ים" שסטרת'די מחפשת הם בקטריופאג'ים, מילולית "אוכלי חיידקים", השם שניתן לנגיפים (וירוסים) התוקפים חיידקים. ככל הנגיפים, הם אינם תאים אלא יצורים המורכבים מפיסת חומר גנטי השמורה בתוך קופסה זעירה מחלבון. כדי להתרבות הם חודרים לתא חי, במקרה זה חיידק, ומאלצים את המנגנונים שלו לשכפל את החומר הגנטי שלהם ולייצר עוד ועוד עותקים של הנגיף.  

הראיות הראשונות לקיומם של הפאג'ים התגלו בסוף המאה ה-19, וכבר לפני כמאה שנה הם שימשו לטיפול בזיהומים חיידקיים. עם המצאת האנטיביוטיקה הם נזנחו כמעט לחלוטין, ועתה, כאשר יותר ויותר חיידקים מפתחים עמידות גם לטיפולים האנטיביוטיים האגרסיביים ביותר, הם חוזרים לקדמת הבמה וכבר רשמו לזכותם הצלחות.

אבקת נגיפים

הכל החל בבקטריולוג הבריטי ארנסט הנברי הנקין (Hankin). ב-1896, כאשר עבד בהודו, הוא הראה שבמים של נהרות הגנגס והיאמונה יש "גורם ביולוגי", כהגדרתו, שהורס תרביות של חיידקי כולרה. הוא ידע שזה לא חיידק, כי הגורם המסתורי המשיך לעבוד גם אחרי שסינן את הנוזלים במסננת דקה שמנעה מעבר של חיידקים. המאמר שפרסם נחשב כיום לתיאור המדעי הראשון של בקטריופאג'ים, אך הוא לא עורר התעניינות רבה בזמנו.

18 שנה עברו עד שמיקרוביולוג בריטי נוסף, פרדריק טוורט (Twort) גילה מחדש, כמעט בטעות, את החומר הורג החיידקים. טוורט לא התעניין במיוחד בחיידקים. מבחינתו הם היו מטרד שזיהם את התרביות שבהן ניסה לגדל נגיפים (מהסוג שתוקף בני אדם, לא חיידקים). הוא בחן את מושבות החיידקים בצלוחיות התרבית, כדי להבין את היקף הזיהום, ואז שם לב שבין המושבות היו אזורים ריקים, כאילו משהו אכל את החיידקים וחיסל אותם. הוא בודד מהאזורים האלו את החומר האחראי להרג, והראה שהחומר הזה מסוגל להתרבות אך ורק בנוכחות חיידקים.

זמן קצר לאחר מכן, ב-1917, פרסם המיקרוביולוג הצרפתי פליקס ד'אראל (d'Hérelle), שלא ידע על מחקריו של טוורט, דיווח על חומר שהורג חיידקים. ד'אראל מצא אותו בצואה של מטופלים שהחלימו ממחלת מעיים הנגרמת על ידי החיידק שיגלה (Shigella). הוא הראה שאותו "אנטי-שיגה", כפי שקרא לו תחילה, אכן הורג את החיידקים ואף עוזר לחיות מעבדה להתגבר על זיהום בחיידקי שיגלה.

ד'אראל החל במהרה לטפל גם בבני אדם בעזרת אותם הורגי חיידקים, והוא שנתן להם את השם שנשאר איתם עד היום – בקטריופאג'ים. הוא טיפל בחולים במחלות מעיים בצרפת, בהודו, במצרים, בארה"ב ובברית המועצות. בכפרים בהודו שסבלו ממגפות כולרה הוא הוסיף פאג'ים למי השתייה. כשהזיהום אצל מסוים היה חמור במיוחד הוא טיפל בו על ידי הזרקה של הפאג'ים לדמו. ב-1931 הוא פרסם מאמר שסקר את טיפוליו ומחקריו. הדיווחים נשמעו מרשימים למדי, אך היות שהניסויים לא היו מבוקרים או מפוקחים בשום צורה, קשה היה להסיק מהם מה באמת הייתה יעילות הטיפול.

באותה תקופה החלו רופאים נוספים לטפל בזיהומים בעזרת בקטריופאג'ים, והשיטה התפשטה ברחבי אירופה וצפון אמריקה. בשנות ה-20 אפשר היה לקנות אבקת בקטריופאג'ים לטיפול בזיהומי עור בבתי מרקחת רבים, ללא מרשם (וללא ביטחון שאכן יש בה פאג'ים מתפקדים). ועדיין אף אחד לא ידע במדויק מה הם.

ד'אראל שיער, נכונה, שמדובר בנגיפים המשתמשים בתאי החיידק כדי להתרבות, אך חוקרים אחרים סברו שאלו רעלנים המופרשים מהחיידקים עצמם. רק ב-1934 הצליח חוקר גרמני לתאר את צורתם של הבקטריופאג'ים בעזרת מיקרוסקופ אלקטרונים, ומחקרים מאוחרים יותר חשפו את המבנה המדויק שלהם וצורת פעילותם. אך בשלב זה כבר עלה לבמה שחקן חדש ומוצלח בהריגת חיידקים, והבקטריופאג' נעזב עד מהרה בצד הדרך.

הראשון שהבין שהגורם המסתורי שקוטל חיידקים אינו רעלן אלא סוג לא מוכר של נגיפים. פליקס ד'אראל | מקור: ויקיפדיה

נגיפים נגד עמידוּת

בתחילת שנות הארבעים החלו רופאים להשתמש בפניצילין, וסוגי אנטיביוטיקה נוספים הצטרפו אליו במהרה. האנטיביוטיקה הרגה סוגי חיידקים רבים יותר, בהשוואה לפאג'ים שכל זן שלהם תוקף חיידק ממין מסוים בלבד. היא הייתה קלה יחסית לייצור, לעומת הפאג'ים שאותם היה קשה לגדל במעבדה, וניסיונות לייצור המוני שלהם הסתיימו לעתים קרובות מדי במוצרים פגומים ובלתי יעילים. הרופאים גם הבינו טוב יותר כיצד התרופות החדשות עובדות ולכן סמכו עליהן יותר, בעוד הפאג'ים נשארו יצורים מסתוריים, חיים-למחצה ובעלי דרך פעולה שבתקופה ההיא עוד לא הייתה ברורה דיה.

לרפואת הפאג'ים לא היה סיכוי מול הכוכב החדש, אך היא גם לא נעלמה לחלוטין. המאחז האחרון שלה היה בברית המועצות, שם המשיכו בכמה מקומות לטפל בפצעים מזוהמים בעזרת בקטריופאג'ים. בתחילת שנות ה-90, בעקבות נפילת הגוש הסובייטי, עברו רופאים חוקרים עברו למערב והביאו איתם את הידע שנאסף שם. ביניהם היו גם כמה שהכירו את השימוש בפאג'ים, והם הגיעו בדיוק ברגע הנכון.

לאחר עשרות שנים של שימוש (יש שיאמרו שימוש-יתר) באנטיביוטיקה, חיידקים רבים פיתחו אליה עמידות. רק בישראל מתים אלפי חולים כל שנה מחיידקים עמידים, והמספר ממשיך ועולה. חוקרים מנסים כל העת למצוא תרופות חדשות, אך במרוץ החימוש הזה אנחנו בצד המפסיד.

האם הפאג'ים הם אלו שיצילו את המצב?

לפאג'ים יש אכן יתרונות רבים. הם בטוחים למדי לשימוש, שכן הם מתמחים בהדבקת חיידקים, השונים מאוד מהתאים שלנו. אמנם כל זן יעיל רק נגד מעט מאוד סוגי חיידקים, אך נראה שאין כמעט חיידק שאין לו נגיף שתוקף אותו, כך שאם רק נמצא את הזן הנכון נוכל לטפל בכל סוג של זיהום.

בשנים האחרונות, עם החרפת משבר האנטיביוטיקה, גדלה מאוד ההתעניינות בשיטה הזו. כמה מחקרים בחיות מעבדה הראו תוצאות מבטיחות, וכיום אנו נמצאים בתחילתם של המחקרים הקליניים בבני אדם. פאג'ים הראו יעילות, במחקרים קטנים, נגד חיידקים הגורמים לדלקת סינוסים כרונית, נגד חיידקים עמידים הגורמים לדלקות אזנים ועוד. דווקא מחקר שניסה לטפל בעזרת בקטריופאג' במחלות מעיים בבנגלדש, כמו שעשה ד'אראל בשעתו, לא הצליח להראות יעילות.

ניצוצות של קדושה

אבל כמובן, שום דבר לא מושלם, ולצד היתרונות יש לרפואת הפאג'ים גם חסרונות. היות שהפאג'ים בררניים כל כך בבחירת קורבנותיהם אי אפשר להשתמש בהם ביעילות בלי לדעת בדיוק מאיזה זיהום סובל החולה. אחד הפתרונות לכך עשוי להיות "קוקטייל פאג'ים", המכיל זנים שונים שפועלים נגד זיהומים נפוצים.

בעיה נוספת היא שהפאג'ים הם, בסופו של דבר, נגיפים – וכשמערכת החיסון שלנו פוגשת בנגיפים, היא תוקפת אותם. היעילות של טיפול בפאג'ים עלולה להיות נמוכה משום שתאי הדם הלבנים של המטופל מנטרלים אותם ומפנים אותם מהגוף. מסיבה זו הם עשויים להיות פתרון טוב יותר לפצעים או דלקות חיצוניות, שם הטיפול מגיע ישירות לחיידקים, ופחות כטיפול מערכתי, שבו הפאג'ים מגיעים למקום הזיהום דרך הדם.

ולבסוף, הסכנה של פיתוח עמידות אינה מוגבלת לאנטיביוטיקה בלבד. גם נגד פאג'ים עלולה להופיע עמידות, אך יש הבדל חשוב: הנגיפים יכולים גם הם לעבור אבולוציה, והתקווה היא שאפשר יהיה לבודד פאג'ים ש"פיתחו עמידות נגד העמידות" ועדיין מסוגלים להרוג את החיידקים.

איך משיגים החוקרים את הפאג'ים שאיתם הם עובדים? איפה הם נמצאים? התשובה, מתברר, היא: בכל מקום שיש בו חיידקים, כלומר, בכל מקום. חוקרים ורופאים מבודדים פאג'ים מדגימות קרקע, מקווי מים, מתקני ביוב ועוד. ד"ר רונן חזן ופרופסור נורית בייט מהאוניברסיטה העברית, לדוגמה, מצאו את הפאג'ים שהם עובדים עליהם, שהורגים חיידקים הגורמים למחלות שיניים, במי הביוב של ירושלים. בעקבות כך קיבל חזן אי-מייל מכנסייה מורמונית בארה"ב, ובו נשאל אם הוא סבור שיש ניצוצות של קדושה במימי הביוב הירושלמי.

אם המחקר שלהם מראה על ניצוצות של קדושה, הרי שניצוצות כאלו אינם נדירים. לפי הערכות מסוימות, בכדור הארץ יש כעשרה נוניליון פאג'ים, או 10,000,000,000,000,000,000,000,000,000,000 (בקיצור: 10³¹). האתגר הוא כמובן למצוא ולבודד את הזן המתאים.

סיכול ממוקד: העיגול הריק במרכז התרבית של חייקי גחלת (אנתרקס) הוא של פאג'ים שחיסלו אותם | מקור: ויקיפדיה, נחלת הכלל

רפואת חירום

ומה לגבי סטרת'די, והפאג' שהיא מחפשת עבור החולה שלה?

סטרת'די היא אפידמיולוגית ומומחית למחלות מדבקות, אך היכרותה עם הפאג'ים מגיעה ממקום אישי יותר: רק בשנה שעברה היה זה בעלה, טום פטרסון, שנזקק לטיפול דומה. הוא לקה בדלקת של הלבלב בעת שהזוג ביקר במצרים, וכשמצבו החמיר פונה לגרמניה, שם התברר שהחיידק שהדביק אותו עמיד לאנטיביוטיקה. הזיהום התפשט לדמו ופטרסון שקע בתרדמת.

סטרת'די חיפשה כל טיפול שיהיה לו סיכוי, ולו הקטן ביותר, להילחם בזיהום. כך שמעה לראשונה על טיפול בפאג'ים. היא יצרה קשר עם חוקרים שבמעבדתם היו פאג'ים מתאימים ורופאיו של פטרסון החלו בטיפול, גם דרך הדם וגם ישירות, דרך קטטר, לחלל הבטן. כעבור ימים ספורים שבת פטרסון להכרתו, אחרי כחודשיים בתרדמת. לאחר חמישה חודשים שוחרר לביתו, כשבגופו אין זכר לחיידקים העמידים.

סטרת'די מקווה עכשיו שהפאג'ים יוכלו לעזור כך גם למלורי סמית', המטופלת בת ה-25 שחיידקים עמידים התיישבו בריאותיה. ב-12 בנובמבר היא צייצה שיותר מ-450 זני פאג'ים הגיעו אל רופאיה של סמית והם סורקים אותם כעת כדי למצוא זן שיתקוף את החיידק שגרם למחלתה של סמית'. היא מבטיחה להמשיך ולעדכן את עוקביה, בתקווה לחדשות טובות.

Thanks to the #Twitter sphere, Mallory is waiting for >450 #phages to be screened for matches before they are characterized, purified and expanded for her #phagetherapy. Sharing a note from her expressing thanks to you all as she is on a ventilator #lunges4lungs #stopsuperbugs pic.twitter.com/w3RLrtfJcs

— Steffanie Strathdee (@chngin_the_wrld) November 12, 2017