המדע הישראלי נגד הקורונה

בעקבות ההתפרצות של מגפת COVID-19 התגייסו מעבדות מחקר רבות לפתח כלים למאבק בנגיף הקורונה SARS-CoV-2. מאות מעבדות בישראל יוזמות פיתוחים בתחומים רבים ומגוונים: מפיתוח תרופות, טיפולים וחיסונים, דרך כלי אבחון משופרים ועד כלים מתמטיים לחיזוי התפשטותה של המגפה. המרוץ המחקרי נגד המגפה הוא מאמץ כלל עולמי, וחוקרים מישראל ניצבים בקו הראשון שלו, לעיתים לבדם ולעיתים במסגרת שיתופי פעולה בינלאומיים. הנה הצצה לכמה מהמחקרים הנמצאים בראש החץ של המלחמה בנגיף הקורונה. 

דבק נגד נגיפים

אחת הגישות המעניינות למאבק בנגיפים היא שימוש בדרכי הפעולה שלהם – נגדם. כדי להיכנס לתאים שלנו, הנגיף נצמד לקולטן מסוים על פני התא, ובמקרה של נגיף הקורונה מדובר בקולטן בשם ACE2. חוקרים רבים מנסים לבודד או לפתח נוגדנים שייצמדו לאותו חלבון נגיפי הנקשר ל-ACE2, וכך ימנעו מהנגיף לחדור לתא.

נוגדנים נצמדים ביעילות רבה לחומרים זרים, כגון חלבונים של הנגיף, ובעזרת ה"רגל" שלהם, כלומר החלק שאינו נצמד למטרה, הם מסמנים לזרועות אחרות של מערכת החיסון לתקוף את המטרה המסומנת. אבל כדי לייצר נוגדנים יעילים צריך להכיר היטב את המטרה, והתחום הזה עדיין לוקה בחסר בכל הנוגע לחלבוני הנגיף SARS-CoV-2. במעבדה של ד"ר רון דיסקין מהמחלקה לביולוגיה מבנית במכון ויצמן למדע מנסים לשלב בין היעילות שבה הנגיף נצמד לקולטן של התא, לבין היתרונות של פעילות הנוגדנים, ולייצר מולקולה משולבת: קולטן ACE2 עם "רגל" של נוגדן. 

"השיטה הזו נקראת דבק חיסוני (Immunoadhesion). כשהמולקולה הזאת נצמדת לנגיף היא מנטרלת אותו ומונעת ממנו להיצמד לתאים ולחדור אליהם, וגם מסמנת למערכת החיסון לתקוף את הנגיף", מסביר דיסקין. 

בתחילת השנה פרסמו דיסקין ועמיתיו, בהם ד"ר הדס כהן-דבשי וד"ר ורד פדלר-קרוואני מאוניברסיטת תל אביב, מחקר המדגים את העיקרון על נגיפים אחרים הפוגעים בבני אדם. "כדי לשפר את השיטה לא השתמשנו בקולטנים של אדם, אלא בקולטנים של מכרסמים שהנגיף הדביק אותם לפני שהוא עבר לבני אדם, והקישור שלו אליהם חזק הרבה יותר", מסביר דיסקין. "מכיוון שאנו לא יודעים עדיין איזה בעל חיים היה המאכסן הטבעי של נגיף הקורונה החדש, אנו מנסים לפתח עם עמיתינו את הקולטן המתאים לו ביותר, בשיטות של הנדסת חלבונים. ייתכן שתוך כמה חודשים, ואפילו כמה שבועות, יהיו לנו מולקולות יעילות כאלה. אבל מכאן ועד לניסויים קליניים – ועל אחת כמה וכמה ניסויים בהיקף נרחב – יידרשו עוד זמן רב, תקציבים גדולים ושיתופי פעולה עם התעשייה". 

להנות מכל העולמות: מולקולה שחציה קולטן וחציה נוגדן עשויה להיות יעילה. רון דיסקין | צילום: מכון ויצמן למדע

נוגדנים יקרים

מיזם אחר, של ד"ר זיו שולמן מהמחלקה לאימונולגיה במכון ויצמן למדע, בשיתוף עם קבוצתו של דיסקין, עוסק בגילוי נוגדנים נגד הנגיף, על פי הנוגדנים שנמצאים בדמם של אנשים שנדבקו בקורונה והחלימו. מעבדתו של שולמן קיבלה דגימות דם מחולים שהחלימו, המכילות נוגדנים מנטרלים נגד הנגיף.

"אנו מחפשים בדגימות את הנוגדנים שנקשרים לחלבונים של נגיף הקורונה, ואת תאי B שמייצרים את הנוגדנים המסוימים האלה", מסביר שולמן. "כשאנו מצליחים להפריד את התאים האלה, אנו יכולים לקבוע את הרצף הגנטי של הגֵנים האחראים על ייצור הנוגדן, ואז לייצר בהנדסה גנטית תאים שיוכלו לייצר עבורנו את הנוגדנים האלה בכמויות גדולות במעבדה. 

התהליך שמסוכם כאן בשני משפטים אינו כה פשוט כמובן, ודורש להתגבר על אתגרים רבים. בנוסף, יהיה צורך לבחון את יכולות הנטרול וההגנה של הנוגדנים שיתקבלו, ולברור את היעילים ביותר. 

"אני מניח שאם לא יהיו בעיות מיוחדות נוכל לקבל נוגדנים בתוך כחודשיים", אומר שולמן. "לאחר מכן נבחן את הפעילות שלהם במעבדה ואת היעילים נעביר לחברות המתמחות בייצור רפואי של נוגדנים, כדי לבחון אם הם יעילים כתרופה או כטיפול מונע לבני אדם. לאור ההצלחה בגילוי ובטיפול בנוגדנים נגד נגיפים אחרים, כמו הנגיף שגורם לאיידס, אני משוכנע שהטיפול הזה יעבוד ויהיה שימושי לטיפול בחולים קשים ולהגנה על צוותים רפואיים. הטכנולוגיה ליצירת נוגדנים אינה זולה, אך הטיפול יעיל מאוד ומספק הגנה, ומכיוון שהמחלה אינה כרונית, אין צורך בטיפולים ארוכי טווח ויקרים.

טכנולוגיה יעילה מאוד ומספקת הגנה. שולמן (שלישי מימין) עם קבוצת המחקר שלו | צילום באדיבות מעבדת שולמן, מכון ויצמן למדע

גמלים נגד נגיפים

גישה אחרת להפקת נוגדנים נגד הנגיף מגיעה ממעבדתו של פרופ' שראל פליישמן במחלקה למדעים ביו-מולקולריים במכון ויצמן למדע, המתמחה בעיצוב וייצור של חלבונים מלאכותיים, שאינם קיימים בטבע. הם הצליחו למשל לייצר גרסה מלאכותית ויציבה של אחד החלבונים החמקמקים של טפיל המלריה, צעד חשוב בדרך לפיתוח חיסון נגד המחלה הקשה. גם נוגדנים הם חלבונים, וכעת רותמים פליישמן וצוותו את השיטה לפיתוח נוגדנים מלאכותיים נגד נגיף הקורונה החדש. 

היעד העיקרי לנוגדנים נגד נגיף SARS-CoV-2 הם חלבוני ה-Spike – אותם זיזים הבולטים בצד החיצוני של מעטפת הנגיף ומאפשרים לו להיקשר לקולטן על התאים. "אלה חלבונים גדולים, אבל אנו יודעים ממחקרים קודמים, שעסקו בנגיף שגרם למחלת הסארס (SARS), כי הם מכילים אתרים שקישור נוגדנים אליהם מנטרל את הנגיף", מסביר פלישמן. "עד עכשיו לא פותחו חלבונים מנטרלים כאלה נגד הנגיף". 

פליישמן ועמיתיו התחילו את העיצוב שלהם דווקא מנוגדנים של גמלים, שהם קטנים יחסית ולכן יכולים לחדור גם לאזורים שאינם נגישים לנוגדנים הגדולים שלנו. "על פי מה שאנו יודעים על חלבון המטרה ועל יעילות הקישור של נוגדנים אחרים, אנו מעצבים במחשב נוגדנים שעשויים להיות יעילים. לאחר שעיצבנו כעשרים נוגדנים כאלה, אנו מעצבים לכל אחד כמאה אלף גרסאות שונות מעט זו מזו. את הרצפים הגנטיים של הנוגדנים האלה אנו מחדירים לשמרים, כך שכל תא שמר מציג סוג אחד של נוגדנים בצדו החיצוני", מסביר פליישמן.

באמצעות מכשור מתקדם, שמאפשר לזהות את חוזק הקישור בין הנוגדנים לחלבון הנגיפי, יכולים החוקרים לסנן במהירות את מיליוני השמרים, ולברור מהם את בעלי הנוגדנים המתאימים ביותר. את הנוגדנים היעילים ביותר שולחים למעבדה שמגדלת את הנגיפים עצמם בתרביות של תאי אדם, שם אפשר לבדוק אם הנוגדנים אכן מנטרלים את הנגיף השלם, ולא רק נצמדים ביעילות לחלבון שיוּצר בנפרד. 

בימים אלה נערכים במעבדה של פליישמן לסריקות הראשונות של השמרים המהונדסים, ובמקביל נעזרים במחשב-על בשווייץ לתכנון עוד נוגדנים אפשריים. "למרות ההתקדמות העצומה בידע, עיצוב חלבונים שייצמדו ביעילות לאתר מסוים על חלבון אחר נותר אתגר גדול", מסכם פליישמן. "אם אכן נצליח לייצר חלבונים שמנטרלים את הנגיף, זו יכולה להיות פלטפורמה לתרופה לטיפול בקורונה, וגם בסיס לחיסון או לטיפול מונע". 

 

בוררים מיליוני נוגדנים שונים כדי למצוא את היעילים ביותר. שראל פליישמן | צילום: אוהד הרכס, מכון ויצמן למדע

נגיפי דֶמֶה

מעבדה נוספת הרותמת שיטות ביולוגיות מתקדמות למאבק בנגיף הקורונה החדש היא המעבדה לווירולוגיה מולקולרית של אוניברסיטת בר אילן, בפקולטה לרפואה שלה בצפת. המעבדה, בראשות ד"ר מיטל גל תנעמי, עובדת בשיתוף פעולה עם גורמים רבים בארץ ובעולם. חלק ניכר מהפרויקטים מבוססים על פיתוח שלה: נגיף שאינו גורם מחלה, המהונדס גנטית כך שהיא מבטא בצדו החיצוני את חלבוני ה-Spike של נגיף קורונה – אותו חלבון הנקשר לקולטנים של תאי המטרה ומאפשר לנגיף לחדור לתאים. 

בנגיפים המהונדסים השתילו החוקרים גם גֵן מדווח – המאפשר את ייצורו של חלבון הפולט אור בתנאים מסוימים – למשל כשהנגיף המהונדס נקשר לקולטן או לחומר אחר. כך אפשר לזהות במיקרוסקופ או במכשור אחר את הקישור, והצוות של גל תנעמי, בשיתוף פעולה עם מרכז בלווטניק לפיתוח תרופות באוניברסיטת תל אביב, משתמש במערכת לחיפוש חומרים שיכולים להיקשר בחוזקה לחלבון ה-Spike של הנגיף, וכך לחסום את הקישור שלו לקולטן ולסכל את חדירתו לתא. המחקר מתבצע בשיתוף פעולה גם עם ד"ר משה דסאו מהפקולטה לרפואה בצפת, החוקר את מבנה חלבוני המעטפת של נגיפים. 

"במחקר הזה אנו עושים סריקה ראשונית של חומרים במחשב, כדי לראות מי מהם מתאים מבחינת המבנה והתכונות הכימיות לקישור לחלבון הנגיפי. לאחר מכן מזמינים את החומרים הרלוונטיים, ובודקים אותם עם הנגיף המהונדס. המערכת שלנו מאפשרת לסרוק בבת אחת מאות אלפי חומרים, בתקווה למצוא חומר שיעכב את ההדבקה בנגיף", מסבירה גל תנעמי. "כרגע אנו בשלב של ייצור הנגיף המהונדס, ואני מקווים שתוך שבוע הוא יהיה מוכן ונוכל להתחיל להשתמש בו". 

הנגיפים המהונדסים מצפת נוחים מאוד לעבודה, משום שאינם מדבקים או גורמים למחלה, ולכן מעבדות רבות יכולות לעבוד איתם בלי צורך לעמוד בתקנים המחמירים של בטיחות ביולוגית הנדרשים ממעבדות שעובדות עם נגיפים מסוכנים. נוסף על חיפוש התרופה, יש להם עוד כמה וכמה שימושים במאבק בקורונה: חברה שבדית המפתחת חיסון מתכוונת להשתמש בהם לבדיקה ראשונית של המוצר שלה, ומעבדות שמנסות לפתח חומרי חיטוי הפועלים על הרס המעטפת השומנית של נגיפי קורונה יכולות להשתמש בהם לניסוי, משום שגם להם יש מעטפת כזאת. הקבוצה של גל תנעמי עצמה פועלת במקביל גם לפתח נוגדנים נגד נגיף הקורונה, וגם אותם היא תוכל לבחון בעזרת הנגיפים המהונדסים.

שותפות נגד חיתוך

החיפוש אחר תרופה נגד קורונה אינו מתמקד רק בחלבונים החיצוניים של הנגיף. אתר מטרה נוסף המושך את המדענים הוא הפְּרוֹטֵאָז של הנגיף – אנזים החותך את החלבונים שלו. חלבון מיוצר משרשרת ארוכה של חומצות אמינו, המסודרת לפי רצף ה-RNA, שהוא למעשה "עותק עבודה" של ה-DNA. בסיום התהליך השרשרת מתקפלת למעין פקעת, ורק אז החלבון מתחיל להיות פעיל. 

החומר הגנטי של נגיף SARS-CoV-2 הוא RNA, וכשהוא חודר לתא הוא מאלץ את מערכותיו לייצר על פי ה-RNA שלו את החלבונים הנגיפיים בנוסף  לחלבונים של התא עצמו. אבל כל החלבונים הנגיפיים נוצרים כשרשרת אחת ארוכה. כדי שהם יהפכו לחלבונים פעילים דרושים "מספריים" שיחתכו את השרשרת במקום הנכון, וזה תפקידו של הפְּרוֹטֵאָז. השבתה של האנזים הזה תמנע מהחלבונים של הנגיף להבשיל, ולא תאפשר לו להתרבות בתא הנגוע או להדביק תאים אחרים. 

"אנחנו מתמחים במעכבים קובלנטיים, הנקשרים לחלבון לצמיתות ומשבשים את פעילותו", מסביר ד"ר ניר לונדון מהמחלקה לכימיה אורגנית במכון ויצמן למדע. "אנחנו שותפים בקונסורציום עולמי הכולל גם מעבדה באוניברסיטת אוקספורד, שהפיקה את הפְּרוֹטֵאָז הפעיל של הנגיף ושלחה לנו אותו. סרקנו כאלף חומרים קובלנטיים, ומצאנו כמה עשרות מעכבים פוטנציאליים. השלב הבא הוא ללמוד היטב איך הם נקשרים לחלבון של הנגיף ומתאימים למבנה המרחבי שלו, ועל סמך הידע הזה לפתח דור של מעכבים יעילים עוד יותר, בשיתוף מעבדות אקדמיות ומסחריות בארצות הברית הרותמות כוח מחשוב ניכר לתכנון חומרים.

הקונסורציום הצליח לפענח כ-80 מבנים של הפְּרוֹטֵאָז קשור למעכבים שונים, מתוכם רבים מאלה שהתגלו במכון ויצמן. כל המידע פורסם והוא זמין לכלל הציבור והקהילה המדעית. בנוסף, הקמנו אתר פתוח עם כל המידע שאנו אוספים, קראנו למדענים אחרים להציע תכנונים לחומרים נוספים וקיבלנו אלפי הצעות". 

במקביל לתיאום ולתעדוף של עבודת הקונסורציום, לונדון וקבוצת המחקר שלו ממשיכים לייצר ולבדוק בעצמם חומרים נוספים שעשויים לעכב את הפְּרוֹטֵאָז של הנגיף. "אנו רוצים בסופו של דבר להגיע למולקולה שתהיה גם יעילה מאוד נגד הנגיף, גם בטוחה לשימוש רפואי וגם שיהיה קל לייצר אותה בקנה מידה מסחרי. ברור לנו שזה אתגר עצום: פיתוח תרופה נמשך לרוב 15-10 שנים ועולה מיליארדי דולרים, ואנו מנסים לעשות את זה בכמה חודשים ובתקציב זעיר. אבל גם אם לא נמצא תרופה בזמן, המאמץ עשוי להוביל לתרופה שתשמש כגיבוי לטיפולים אחרים או כחלק משילוב תרופות שיועיל נגד הנגיף בטווח הארוך". 

תרופה שיהיה קל לייצר בקנה מידה מסחרי. ניר לונדון ומעכבים שמצא על רקע האתר הפעיל של הפרוטאז | צילום: מכון ויצמן למדע, איור: ניר לונדון

להריח את המחלה

אחד הקשיים הבולטים במאבק בהתפרצות COVID-19 הוא הקושי באבחון המחלה. מדינות רבות מתמודדות עם מחסור בתשתיות מעבדה מתאימות לבדיקות של מאות אלפי דגימות בזמן קצר, ועם אתגרים הנובעים מאופיין של הבדיקות הקיימות, שמתקשות לזהות ריכוזים נמוכים מאוד של הנגיף ולכן הן יעילות רק זמן רב יחסית אחרי ההדבקה. גם על החזית הזאת מסתערות כמה קבוצות מחקר בישראל, עם אסטרטגיות מעניינות. 

פרופ' חוסאם חאיק מהפקולטה להנדסה כימית בטכניון פיתח כבר לפני שנים את "האף האלקטרוני", שמאפשר לאבחן מחלות באמצעות ניתוח הרכב האוויר שהנבדק פולט בנשיפה. חברות שהקים נמצאות כעת בהליכי אישור סופיים של טכנולוגיה לאבחון שחפת וסוג מסוים של סרטן על סמך הרכב האוויר שאנו נושפים. 

"כמו שלכל אדם יש טביעת אצבע ייחודית, כך לכל מחלה יש טביעת אצבע כימית בהבל הפה, ואפשר לזהות אותה בעזרת שילוב של מערכת חיישנים כימית ובינה מלאכותית", מסביר חאיק. "המערכת קולטת את הנשיפה לתוך מכשיר ומנתחת את מרכיבי האוויר. היא דורשת תהליך של אימון, שבו היא לומדת להכיר את טביעת הריח של מחלות מסוימות, כמו שמאלפים כלבים לזהות ריח מסוים". 

שותפיו של חאיק בסין אימנו את המערכת לזהות את הנשימה של חולי קורונה באמצעות נשיפות של מאות חולים. "כיום היא יודעת לזהות חולה קורונה לפי הנשימה בדיוק של 95 אחוז, למרות שבגלל קוצר זמן עוד לא בדקנו אילו חומרים בדיוק היא מזהה בנשימה של החולים", אומר חאיק. "האתגר הנוכחי שלנו הוא ללמד אותה לזהות את החולים בשלב מוקדם, הרבה לפני שמופיעים התסמינים הקליניים של המחלה. אנו עושים את זה במחקר בווהאן שבסין, מוקד ההתפרצות הראשון של המחלה, על קבוצה של כ-300 מתנדבים. מכיוון שרק מעטים מהם חלו בינתיים, המדגם שלנו עדיין קטן מאוד, אבל הממצאים שקיבלו שותפינו שם מעודדים מאוד, ואנו מקווים להגדיל את המדגם בהקדם". 

לבדיקה שפיתח חאיק יש כמה יתרונות בולטים. "אני מאמין שנוכל לזהות חולים כבר למחרת ההדבקה, עוד לפני שיש תסמינים, וכך להקדים את הטיפול ובעיקר לבודד את החולה בשלב מוקדם ולמנוע את הפצת הנגיף. בנוסף, במקום בדיקה שאורכת כמה שעות, אנו מדברים על בדיקת נשיפה שנמשכת שניות ומניבה תוצאות תוך 3-2 דקות". גם המכשור, לדבריו, אינו יקר, והוא מעריך שבייצור מסחרי מכשיר בדיקה יעלה כמה מאות דולרים. 

לזהות את הנגיף בנשימה כבר למחרת ההדבקה. חוסאם חאיק (משמאל) והאף האלקטרוני | צילומים: דוברות הטכניון

בדיקה ממגנטת

גישה אחרת לגמרי לשיפור האבחון של קורונה מגיעה מכיוון ההנדסה. השיטה המקובלת כיום לזיהוי נשאי קורונה היא PCR (קיצור של Polymerase Chain Reaction). בשיטה הזאת יוצרים עותקים רבים מאוד של מקטע DNA מסוים. אם המקטע שאנו מחפשים קיים בדגימה, המכשיר ייצר די העתקים כדי לזהות אותו. אם הוא אינו קיים, לא יהיה שכפול שלו, והתוצאה תהיה שלילית. במקרה של נגיף SARS-CoV-2 החומר הגנטי הוא RNA, לכן משתמשים באנזים שמתרגם אותו קודם ל-DNA, ורק אז משכפלים אותו. אחד החסרונות של השיטה הוא משך הזמן הדרוש לבדיקה, משום שהכמות הקטנה של חומר גנטי דורשת מחזורי שכפול רבים, שעלולים לארוך שעות. 

ד"ר עמוס דניאלי מהפקולטה להנדסה באוניברסיטת בר אילן עוסק שנים רבות בזיהוי וחישה של גורמי מחלה בדגימות. הוא פיתח שיטה לסימון מולקולת המטרה בדגימה במולקולה פלואורסצנטית, הפולטת אור בצבע מסוים כשמאירים עליה בלייזר. כך אפשר לסרוק את הדגימה במהירות עם אלומת הלייזר ולזהות את פליטת האור, שמעידה על קיום המולקולה שאנו מחפשים. הבעיה היא שכאשר הריכוז של מולקולות המטרה נמוך, גם פליטת האור חלשה וקשה לזהות אם המולקולה אכן נמצאת בדגימה. 

"כדי להתגבר על הבעיה הוספנו למולקולה הפלואורסצנטית גם חלקיק מגנטי. למכשיר הבדיקה הוספנו שני אלקטרומגנטים המופעלים בזרם חשמלי. כשאנו מפעילים אותם הם גורמים לכל המולקולות המסומנות להתרכז יחד באזור אחד, וכך נוצר ריכוז מקומי גבוה, גם אם בדגימה כולה הוא נמוך, ואלומת הלייזר 'רואה' את האור שהמולקולות פולטות", מסביר דניאלי. "יתרה מזאת, כשמפעילים את האלקטרומגנטים לסירוגין, אנו גורמים לריכוז המולקולות המסומנות לנוע מצד לצד, כך שהן חוצות שוב ושוב את אלומת הלייזר ויוצרות הבהוב קבוע, שקל להבחין בינו לבין הרקע בתמיסה". 

לדברי דניאלי, יכולת ההגברה של השיטה שלו משתלבת בבדיקת ה-PCR, ומקצרת מאוד את התהליך, כי דרושים הרבה פחות מחזורי שכפול של החומר הגנטי המקורי כדי לזהות אותו בדגימה. "בעוד שבדיקה רגילה נמשכת שעה וחצי או שעתיים, אנו עושים אותה ב-32 דקות, עם רגישות גבוהה מאוד המאפשרת לנו לזהות גם ריכוז נמוך מאוד של הנגיף בתמיסה, כלומר - לזהות את הנדבקים זמן קצר יותר לאחר ההדבקה. 

דניאלי הקים לפני כמה שנים את חברת MagBiosense, המתאימה את הטכנולוגיה שפיתח למגוון בדיקות מסחריות. "כיום אנו עובדים עם המעבדה המרכזית לווירולוגיה בתל השומר ומכיילים את הבדיקה עם דגימות המכילות ריכוזים של הנגיף", הוא מסכם. "אני מעריך שתוך כמה חודשים נוכל לשווק מכשיר שולחני קטן לבדיקת קורונה, שיחליף את ה-PCR הקיים". 

זמן קצר רגישות גבוהה. עמוס דניאלי והלייזר המודד ריכוז חומרים בדגימה | צילומים: שמואל בורג, לילך ברעם

שיעור בחיבור

אסטרטגיה נוספת לשפר את הבדיקות אינה מבוססת על שיפור הטכנולוגיה, אלא על שיטה מתמטית, המאפשרת להשתמש במכשור הקיים, אך במקום להריץ מאות דגימות, מספיק לבדוק רק כמה עשרות. איך עושים את זה? בעזרת אִיגוּם (pooling) – מיזוג של דגימות מכמה עשרות נבדקים לדגימה אחת, או במונח המקצועי פּוּל אחד. הדגימות מאוגדות כך שכל אחת מופיעה בכמה פּוּלִים. החוקרים מבצעים את הבדיקה לזיהוי הנגיף על עשרות פּוּלִים במקום על מאות דגימות נפרדות, ואלגוריתם מתוחכם מאפשר לזהות בדיוק רב את החולים.  

מאחורי היוזמה עומד ד"ר נעם שנטל מהמחלקה למתמטיקה ומדעי המחשב באוניברסיטה הפתוחה, שפיתח את הכלי הזה כרעיון תיאורטי כבר לפני עשור. בשנת 2016 הוכיחו שנטל ועמיתיו כי אכן אפשר להשתמש בשיטה באופן מעשי, והראו כי במדגם של כאלף צמחי סורגום עם מוטציות שונות, אפשר לחלק את הדגימות הצמחיות ל-50 פּוּלִים, ולזהות בדיוק רב בדגימה שלהם צמחים בעלי מוטציות נדירות. 

"ניסיתי לעניין אנשים בנושא, אבל בסופו של דבר עברתי לחקור תחומים אחרים לגמרי", הוא מספר. "אבל לפני כמה שבועות, כשהמגפה הייתה רק בתחילתה, נזכרה אימי בהרצאה שלי מלפני כמה שנים ושאלה אותי אם אי אפשר להשתמש בשיטה הזו לזיהוי של חולי קורונה. חשבתי על זה קצת והבנתי שהיא צודקת". 

שנטל הבין שכדי ליישם את השיטה שלו על בדיקות קורונה הוא זקוק לרובוט מעבדתי, לכן פנה לחבר ותיק, ד"ר תומר הרץ מאוניברסיטת בן גוריון, העוסק באימונולוגיה חישובית ומחזיק רובוט כזה. אליהם הצטרפו פרופ' אנג'ל פורגדור, המרכז את מחקרי הקורונה באוניברסיטת בן גוריון, וחוקרים מבית החולים סורוקה בראשות פרופ' יונת שמר אבני. "לקחנו 384 דגימות וחילקנו אותן ל-48 פּוּלִים, שכל אחד מכיל דגימות מ-48 חולים. כל דגימה נבדקה בשישה פּוּלִים, ותכנון החלוקה של הדגימות איפשר לנו לבצע 48 בדיקות במקום 384 – כלומר מספר בדיקות קטן פי שמונה – ולזהות בהצלחה את נשאי הנגיף. 

איגום חכם. מימין: אנג'ל פורגדור, תומר הרץ, נעם שנטל | צילומים: דני מכליס, אוניברסיטת בן גוריון ושלומי מזרחי, האוניברסיטה הפתוחה

"החיסרון של השיטה הוא שהיא מתאימה לאוכלוסייה עם שיעור נשאים קטן. במדגם בגודל כזה היא תעבוד בדיוק כמעט מוחלט אם יש עד שלושה נשאים. במספר גבוה יותר, עולה הסיכון לטעות מסוג false positive, כלומר זיהוי שגוי של אדם בריא כנשא של הנגיף. אבל בכל מקרה מדובר במספר קטן מאוד (שניים-שלושה) וממילא אנו בודקים שוב בנפרד את אותן דגימות ומוודאים את התוצאה. לשמחתנו, הסיכון לאבחון שלילי מוטעה (false negative) – זיהוי שגוי של נשא כאדם בריא – לא עולה כמעט, כך שאנו לא מסתכנים בפספוס של נשא או חולה". 

כאמור, השימוש בשיטה דורש רובוט מעבדתי, אך זהו מכשיר נפוץ למדי כיום, שקיים בכל אוניברסיטה ובכל בית חולים. "כל רובוט כזה יכול לבצע כ-400 בדיקות ביממה, שזה מקביל לתפוקה היומית של כל צוות המעבדה בסורוקה. אם ניקח שניים או שלושה רובוטים נוכל להכפיל ואף לשלש את מספר הבדיקות", מוסיף שנטל. מכיוון שהשיטה מתאימה בעיקר לאוכלוסיות גדולות בלי סיכון מיוחד, הצוות קיבל אישור לבצע כבר בשבוע הבא בדיקות קורונה לכל עובדי בית החולים סורוקה, כדי להוכיח את יעילות השיטה. 

מסוגל לבצע 400 בדיקות ביממה. סרטון קצר עם הרובוט של תומר הרץ בפעולה (צילום: תומר הרץ): 

במקביל הדגימו חוקרים בטכניון ובמרכז הרפואי רמב"ם את היתכנותה של שיטת האיגום בבדיקות קורונה. החוקרים, בראשות פרופ' רועי קישוני מהפקולטה לביולוגיה בטכניון, הראו כי איגום הדגימות לפּוּלִים של 32 או 62 דגימות מאפשר לזרז את התהליך באוכלוסיות עם שיעורי הדבקה נמוכים. בשיטה זו, אם אחד הפּוּלִים נמצא חיובי, כלומר מכיל את הנגיף, בודקים פרטנית את הדגימות שנאגמו בו. מחקר ראשוני שלהם כבר פורסם באתר הפרסום המקדים MedrXiv. "זו הדגמה של האפשרות להשתמש בשיטה הקיימת ואפילו בציוד הקיים להגדלה משמעותית בנפחי הדגימות", אמר קישוני. יש אומנם קשיים לוגיסטיים ביישום השיטה, אך אנו מקווים שהיא תאפשר להגדיל את נפח הדגימות ולנטר גם נשאים שקטים, לא סימפטומטיים. אפשרות כזאת יכולה להקטין את הסיכוי להדבקה ולשטח את עקומת ההדבקה".

סרטון של הטכניון ורמב"ם על שיטת האיגום שלהם: 

 

אלה שיודעים לשאול

כמו מדינות רבות המתמודדות עם מגפת הקורונה, גם בישראל השמיכה קצרה ואי אפשר לבדוק את כל האוכלוסייה ולזהות את כל נשאי המחלה. פתרון אפשרי הוא ניסיון לחזות מראש התפרצויות מקומיות של המחלה, באמצעות משהו שדווקא אפשר לתת לכל האוכלוסייה – שאלון קצר למלא. מאחורי היוזמה עומדים פרופ' ערן סגל ופרופ' בנימין גייגר ממכון ויצמן למדע, ופרופ' יובל דור מהאוניברסיטה העברית בירושלים, שפיתחו את הרעיון – ואת השאלון – בהתייעצות עם בכירים במשרד הבריאות. 

הרעיון פשוט: כל אדם בישראל יקבל מדי יום שאלון קצרצר העוסק במצבו הרפואי, עם דגש על תסמיני קורונה, ועל מיקומו הגיאוגרפי. בינה מלאכותית תסייע בניתוח מאגר הנתונים הענקי, ותנסה לאתר על פי ריכוז תסמינים מסוימים באזור מסוים, סימנים מקדימים להתפרצות של המחלה שם. המידע יאפשר לשירותי הבריאות למקד את מאמצי המניעה והבדיקות באזורים האלה, וכך יסייע בהכלת המגפה. 

השאלון, שהחל את דרכו במכון ויצמן למדע, עבר עיבוד בחברת ההזנק הישראלית דיאגנוסטיק רובוטיקס, כך שכל קופות החולים יכולות לשלוח אותו בהודעת SMS למבוטחיהן, וגם מגן דוד אדום אמור לסייע בהפצתו. ניסוי כזה לא נעשה עד כה בשום מקום בעולם, והחוקרים כבר בוחנים אפשרויות לשיתופי פעולה עם צוותי מחקר במדינות נוספות. 

לאתר מראש מוקדי התפרצות של המגפה. בנימין גייגר (מימין) וערן סגל | צילומים: מכון ויצמן למדע

חרדה היא דבר טוב

לסיום, אחרי כל המאמצים בתחומי האבחון, החיסון, הטיפול והחיזוי, יש גם מי שבוחנים איך מגפת הקורונה משפיעה על מצבם הנפשי של אזרחי ישראל. צוות של חוקרים מאוניברסיטת בן גוריון וממשרד הבריאות, עוקב אחרי רמת החרדה בעזרת סקר שבועי על מדגם של כאלף ישראלים מהמגזר היהודי. 

"למזלנו התחלנו את הסקר בנקודת אפס משמעותית, עוד לפני שהנגיף הגיע לישראל, מה שמאפשר לנו מבט ייחודי על השינויים ברמת החרדה", אומר ראש צוות המחקר, פרופ' גולן שחר מהמחלקה לפסיכולוגיה באוניברסיטת בן גוריון ומבית הספר לרפואה באוניברסיטת יֵיל בארצות הברית. "בנקודת ההתחלה, לפני כמעט חודשיים, רמת החרדה הממוצעת מהנגיף עמדה על 2.17 בסולם של חמש דרגות. היא עלתה בהדרגה לרמה של 3.14, וזו עלייה מתונה המשקפת דריכות, אך לא פאניקה". 

התגובה למגפה בישראל מאוזנת מאוד ועדיפה על פאניקה או אדישות. שחר גולן | צילום: דני מכליס, אוניברסיטת בן גוריון

החוקרים מצאו כי שיעור גבוה יחסית של הנשאלים, העומד על כ-17 אחוז, חשו רמות גבוהות של חרדה כבר בנקודת ההתחלה, וזו גם האוכלוסייה שביטאה רמות חרדה גבוהות במיוחד מהנגיף בהמשך המחקר. "אנשים כאלה מגיבים בפחד משתק להתבטאויות מפחידות של בעלי סמכות המשתמשים בביטויים כמו "אירוע שואתי", או משמיעים תחזיות על אלפי מתים מהמגפה בישראל", מדגיש שחר. "אנשי משרד הבריאות והמנהיגות הנבחרת צריכים לקחת את זה בחשבון ולהבין שחשוב מאוד להעביר מסרים מרגיעים, במיוחד לציבור הזה אבל גם לציבור הכללי".

נוסף על החרדה הרפואית, משבר הקורונה מביא איתו גם חוסר ודאות כלכלי, וגם הוא מתורגם לחרדה. "התחלנו לראות בתוצאות גם חרדה כלכלית, והמדידה מראה שהיא גבוהה אבל לא בשמיים", אומר שחר. "במאה השנים האחרונות היו מעט מאוד אירועים ששיתקו כך את העולם והשפיעו בצורה כה עמוקה על הכלכלה, ולמרות זאת המדדים מצביעים על תגובה שקולה, לא על ציבור מבוהל". 

בסך הכול שחר סבור כי התגובה של הציבור בישראל למגפה מאוזנת מאוד. "חרדה היא דבר טוב – זו תגובה אבולוציונית לאיום, והיא עדיפה על האפשרויות האחרות, של פאניקה או של אדישות. אנו רואים תגובה המשקפת חוסן – דריכות שקשורה לאיום אך אינה מחבלת בתפקוד. אנו לא רואים תגרות, התפרעויות או מעשי ביזה, ואפילו הציבור החרדי מגיב להוראות של מנהיגיו. אף על פי שמפלס החרדה עולה בצורה מתונה, במדידה האחרונה כבר יש רמז להתיישרות של הגרף".