החלבון הישראלי נגד מלריה

אף שהיא נעלמה לגמרי במערב, מלריה ממשיכה להיות אחת המחלות הקטלניות בעולם השלישי. על פי נתוני ארגון הבריאות העולמי, בשנת 2015 מתו ממלריה 429 אלף בני אדם, כמעט כולם באפריקה. התרופות המעטות למלריה יכולות לטפל בה בצורה סבירה, אבל הן יעילות בעיקר בחשיפה קצרה וחד פעמית. הן אינן מותאמות לנטילה ממושכת, וממילא יקרות מדי בעבור רובם המוחלט של התושבים באזורים הנגועים. זאת ועוד, טפילי המלריה מפתחים במהירות עמידות לתרופות, ושימוש נרחב רק יזרז את הופעת הטפילים העמידים.

הפתרון המתבקש הוא פיתוח חיסון מפני מלריה, ואכן מעבדות רבות בעולם שוקדות על פיתוח חיסון כזה כבר עשרות שנים – בינתיים בלי הצלחה. כדי שחיסון כזה יצליח בהדברת המחלה הוא צריך להיות יעיל לתקופה ארוכה, כי קשה מאוד לארגן מבצעי חיסון רחבי היקף בעולם השלישי. כמו כן, רצוי מאוד שהוא יהיה קל ונוח לשימוש, לא ידרוש כוח אדם בעל מיומנות מיוחדת, ציוד מורכב או אפילו מערכות הקפאה וקירור שאינן זמינות באזורים רבים באפריקה. כל הדרישות האלה מצטרפות לאתגר הגדול באמת – פיתוח חיסון המסוגל להתמודד עם אחת המערכות הביולוגיות המורכבות והמאתגרות ביותר.

שינויים מהירים

בשונה מחיידקים או נגיפים, טפיל המלריה, הפלסמודיום (Plasmodium) הוא תא בעל גרעין, הדומה מבחינות רבות לתאי הגוף שלנו. הטפיל מועבר בין בני אדם בעקיצות של יתוש אנופלס. היתושה העוקצת מזריקה רוק לפצע, ועמו מועברים הטפילים. הם מגיעים במהירות לכבד ומתרבים שם. כעבור כמה ימים מתפוצצים תאי הכבד, והטפילים משתחררים לדם. הם חודרים לתאי דם אדומים, ומתרבים בתוכם. כעבור יומיים מתפרקים תאי הדם והטפילים נפלטים מהם. רובם חודרים מיד לתאים אדומים חדשים וממשיכים להתרבות. קצתם מתפתחים לתאימין. כשיתושה מוצצת דם של חולה במלריה, הטפילים הזכריים והנקביים מקיימים רבייה מינית במעיים שלה. הצאצאים שלהם מגיעים לבלוטת הרוק של היתושה, משם הם מועברים לדמם של קורבנות העקיצה הבאים.

טפילי המלריה פוגעים אמנם בכבד, אבל הנזק העיקרי נגרם מהפגיעה בתאי הדם האדומים ומרעלנים שהטפיל יוצר בתוכם. הטפיל גם גורם לתאים האדומים להיצמד לדופן כלי הדם, דבר שמונע מהם להגיע לטחול, ולכן מערכת החיסון אינה מפרקת אותם. ההידבקות הזו גם עלולה ליצור סתימות בכלי דם קטנים, וכשזה קורה – בעיקר במוח, בכליות ובריאות – הנזק עלול להיות קטלני.

בחיסון רגיל, נגד חיידק או נגיף, מזריקים לגוף חלבונים של גורם המחלה, ולפעמים אף את הגורם עצמו במצב מומת או מוחלש. מערכת החיסון מפתחת נוגדנים נגד החלבונים האלה, ובפעם הבאה שהיא תפגוש אותם – כלומר בהדבקה אמיתית – היא תגיב במהירות ובעוצמה, ותחסל את הפולשים עוד לפני התפתחות מחלה.

במקרה של טפיל המלריה, המאמצים לפתח חיסונים כאלה נחלו עד כה כישלון חרוץ. הטפיל משנה ומחליף במהירות את הרכב החלבונים בצדו החיצוני, ולכן חיסונים הגורמים לפיתוח נוגדנים המזהים חלבונים מסוימים מאבדים במהירות רבה את יעילותם. אף על פי שיש כיום כ-20 ניסויים קליניים בחיסונים שונים, בשלבים מוקדמים, אף אחד מהם אינו מבטיח במיוחד. החיסון המתקדם ביותר מכונה RTS,S (קיצור שמות חלבונים המרכיבים את החיסון). הוא מבוסס על חלבון של הטפיל הנפוץ והקטלני ביותר, Plasmodium falciparum, המאפשר לו לחדור לתאי הכבד, בשילוב חלבון של נגיף צהבת, המעודד את התגובה החיסונית. אף על פי שהחיסון אושר בניסויים קליניים ונמצא בניסוי פיילוט בכמה מדינות באפריקה, יעילותו נמוכה למדי – פחות מ-50 אחוז. מפתחיו מקווים כי חזרה על החיסון כמה פעמים תשפר את יעילותו, אך זה כמובן דורש היערכות לוגיסטית מורכבת.

מחזור החיים של הטפיל עובר גם אצל היתושה. יתוש אנופלס במיקרוסקופ אלקטרונים סורק | צילום: Science Photo Library

החלבון הנסתר

גישה חדשה לפיתוח חיסון למלריה מגיעה ממעבדתו של ד"ר שראל פליישמן, מהמחלקה למדעים ביומולקולריים במכון ויצמן למדע. פליישמן ותלמידת המחקר עדי גולדנצוייג פיתחו שיטה מהפכנית לייצור חלבונים יציבים, המבוססת על היכרות מעמיקה עם התכונות הפיזיקליות של חלבונים, ועל השוואה ממוחשבת של הדמיון האבולוציוני בין חלבון המטרה לחלבונים אחרים בטבע. השיטה שלהם מאפשרת לזהות ברצף החומצות המרכיבות את החלבון את המקטעים החיוניים ביותר לתפקודו, ולקבוע אילו מקטעים ברצף אפשר להחליף באחרים, שיספקו לו יציבות רבה יותר, בלי לפגוע בתפקוד הביולוגי של החלבון.

פליישמן וגולדנצוייג שמעו מעמיתתם, חוקרת המלריה ד"ר נטע רגב-רוצקי, על פרסום הרצף של חלבון יעד אפשרי לחיסון, RH5, המאפשר לטפיל להיצמד לתאי דם אדומים ולחדור לתוכם. החלבון מוסתר ככל הנראה בתוך הטפיל רוב הזמן, ונחשף רק זמן קצר לפני שהטפיל משתמש בו, לכן מערכת החיסון אינו מצליחה לפתח נגדו נוגדנים.

הפתרון המתבקש הוא להזריק את החלבון כחיסון, ואז הגוף יוכל לייצר מראש את הנוגדנים ויצליח לחסל רבים מהטפילים לפני הקישור לתאי הדם. אלא שהחלבון עצמו אינו יציב ומתחיל להתפרק בטמפרטורה של כ-40 מעלות, שאינה נדירה כלל באפריקה. כמו כן, עד היום לא הצליחו להנדס חיידקים לייצור החלבון הזה, מה שהיה מאפשר הפקה זולה של כמויות חלבון גדולות, והחוקרים משתמשים בתאי זבובים או בתרביות תאים של אדם, דבר שמסרבל מאוד ומייקר את הפקת החלבון, ומייקר אותו. חוסר היציבות ועלות ההפקה גרמו לכך שהחלבון לא נחשב עד כה מועמד יעיל לפיתוח חיסון.

גרסאות קרובות

החוקרים קיבלו את רצף החלבון ממעבדה באוניברסיטת אוקספורד הבריטית, המתמקדת ב-RH5 אך בדיקה מהירה שלו העלתה ששיטתם כנראה לא תהיה ישימה עליו. התברר ש-RH5 הוא חלבון ייחודי וכמעט אין במאגרי המידע המקובלים חלבונים דומים לו. כדי להתגבר על הבעיה הרחיבו החוקרים את החיפוש למאגרי מידע נוספים ושילבו סריקה ידנית, וכך הצליחו לאתר מעט רצפים דומים ל-RH5. אף על פי שמספר המקטעים הדומים היה קטן ממה שנחשב מספיק ליצירת חלבון יציב, הם החליטו לנסות בכל זאת לרתום את השיטה לתכנון גרסאות יציבות יותר.

החוקרים תכננו שלושה רצפים שאמורים לשמר את התפקוד המקורי של RH5 אך להיות יציבים יותר, שלחו אותם לעמיתיהם באוקספורד, והציעו להם לנסות לייצר אותם בחיידקים. למרבה ההפתעה זה הצליח, והבריטים הפיקו מתרביות החיידקים חלבון יציב. את החלבון היציב ביותר מהשלושה הזריקו לעכברים, ובדקו את הנוגדנים שהם ייצרו בתרביות של תאי דם אדומים נגועים במלריה. במאמר בכתב העת PNAS החוקרים משתי המעבדות מדווחים כי הנוגדנים האלה היו יעילים כמו נוגדנים שעכברים ייצרו נגד החלבון הטבעי. כמו כן, החלבון המהונדס רגיש פחות לטמפרטורות גבוהות, ושמר על יציבותו גם בטמפרטורה של 50 מעלות ויותר.

החוקרים אינם יכולים לבחון אם החלבון המהונדס אכן מחסן ביעילות עכברים נגד מלריה, משום שאין מודל של עכברים החולים במלריה של בני אדם. בשלב הבא הם מתכוונים להשתמש בחלבון המהונדס בניסוי קליני על מתנדבים שמוכנים לקבל חיסון ואז להיעקץ בידי יתושות אנופלס נגועות במלריה. הצלחה בניסוי כזה תזניק את החלבון המהונדס של פליישמן וגולדנצוייג לחזית המרוץ בפיתוח חיסון יעיל למלריה.

שיטה מהפכנית לייצור חלבונים יציבים, המאפשרת להתמודד עם בעיות מעשיות. שראל פליישמן | צילום: איתי נבו

שילוב אסטרטגיות

גם אם המחקר יוביל לפיתוח חיסון, איש אינו משלה את עצמו שהחיסון הזה, יעיל ככל שיהיה, יוביל לבדו לפתרון בעיית המלריה. החלבון המהונדס הוא של Plasmodium falciparum, טפיל המלריה הקטלני ביותר, אך יש עוד שלושה מיני פלסמודיום הגורמים למלריה בבני אדם. החלבונים אצלם שונים מעט, וידרשו חיסון אחר. נוסף על כך, החיסון עשוי לעצור את חדירת הטפיל לתאי הדם, אך לא ימנע את הדבקת תאי הכבד. שימוש נרחב בחיסון גם עשוי לגרום להופעת זנים עמידים של הטפיל, בעלי חלבון שונה מעט. "בסופו של דבר, המאבק במלריה ידרוש שילוב אסטרטגיות", מסכם פליישמן. "חיסונים ותרופות לצד הדברת יתושים ומניעת הדבקה. עד היום האמצעי היעיל ביותר למניעת מלריה היה הכילות – רשתות נגד יתושים המונעות את העקיצה".

גם אם החלבון שפיתחו לא ימגר את המחלה הקטלנית, השיטה שלהם לייצור חלבונים יציבים עשויה להוכיח את עצמה בתחומים אחרים של תעשיית התרופות, וגם בפיתוח חלבונים למטרות מחקריות. "הכלים הממוחשבים שפיתחנו מאפשרים גם לאנשים שלא עוסקים בהנדסת חלבונים גישה פשוטה לתכנון ממחושב של חלבונים, ולהפוך את זה לכלי שימושי", אומרת גולדנצוייג. "המטרה שלנו אינה פיתוח תרופות בלבד, אלא הבנת העקרונות של יציבות חלבונים", מוסיף פליישמן. "מצד שני אנו לא רוצים לעשות רק דברים תיאורטיים, אלא להתמודד עם בעיות מעשיות, כמו מחלות קטלניות".