ערבוב הגנים המסוכן
של המוח

מדענים גילו שתאי העצב במוח יכולים לערבב את הגֵנים שלהם. כך הם אומנם מרחיבים את מגוון החלבונים שהמוח יכול לייצר, אבל המחקר רומז שהדבר גם יכול לעודד את פריצתה של מחלת אלצהיימר.

שחלוף (רקומבינציה) הוא תהליך אקראי של מעבר חומר גנטי בין כרומוזומים, שמתרחש לעיתים קרובות בעת יצירת תאי המין ומגדיל את השונות הגנטית של בעלי חיים וצמחים. בשנות ה-70 גילו מדענים שגם תאי גוף, שאינם תאי מין, יכולים לבצע שחלוף וכך לערוך את ה-DNA שלהם. כך למשל, תאים מסוימים במערכת החיסון חותכים חלקי גֵנים שנושאים את הקוד לייצור חלבונים שמגלים מחוללי מחלות או נלחמים בהם, ומחברים אותם יחד כדי להעשיר את מגוון החלבונים הללו. כך אפשר לזהות מגוון רב יותר של נגיפים, חיידקים ומחוללי מחלות אחרים. תאי B, למשל, יכולים ליצור בערך קוודריליון (מיליון מיליארדים) נוגדנים שונים על ידי שחלוף, וכך להגן מפני מגוון רב של פולשים.

כבר זמן רב היו רמזים לכך ששחלוף מתרחש גם במוח האנושי – למשל המגוון הרחב של תאי עצב ששונים זה מזה באופן דרמטי, הרבה יותר מאשר במוחות של בעלי חיים אחרים, והעובדה שלתאי עצב יש יותר רצפים גנטיים שונים זה מזה מאשר תאים אחרים בגוף. אולם עד כה אף מחקר לא הצליח להראות ששחלוף אכן מתרחש במוח. המחקר הנוכחי לא רק הצליח בכך, אלא אף מצא שתהליך השחלוף מתרחש ביתר שאת במוחות של חולי אלצהיימר שאינו תורשתי.

כדי להראות ששחלוף גֵנים מתרחש במוח בחן צוות בראשותו של של מדען המוח ג'רולד צ'אן (Chun), ממכון סנפורד ברנהם פרביס למחקר רפואי בסן דייגו, מוחות של שישה קשישים בריאים ושבעה חולי אלצהיימר. החוקרים התמקדו בגֵן שאחראי לייצור החלבון APP, שחיתוך לא תקין שלו הוא המקור לפלאקים עמילואידיים במוחות של חולים. מחקר קודם שלהם הראה שתאי עצב של חולי אלצהיימר מכילים עותקים עודפים של הגן הזה, ושחלוף עשוי להיות אחד ההסברים לכך. תפקידו העיקרי של APP, כשהוא מופיע בצורתו הלא-חתוכה, הוא יצירת סינפסות (צמתים עצביים) ותיקונן, ויש לו תפקיד בתהליך ה-long term potentiation, הבסיס ללמידה ולזיכרון.

החוקרים מצאו שבגרעינים של תאי עצב יש אלפי גרסאות שונות של APP, שמעידות על מגוון עצום של סוגי חלבונים שיכולים להיווצר. חלק מהשינויים בין הגרסאות נבעו מהחלפה של בסיסים בודדים ב-DNA, אבני הבניין של הצופן הגנטי. שינויים אחרים כללו אובדן של פיסות DNA שלמות. צ'אן ועמיתיו גילו שתאי עצב של חולים הכילו בערך פי שישה יותר גרסאות של הגֵן ל-APP מאלה של אנשים בריאים. בין השינויים היו 11 מוטציות שאופייניות לחולים בגרסה התורשתית של מחלת אצלהיימר. בתאי עצב של אנשים בריאים לא הופיעו המוטציות הללו.

"במקום שלתאי עצב תהיה טביעת אצבע אחת קבועה שנשארת בכל מהלך החיים, הם יכולים לשנות את טביעת האצבע הזאת", אמר צ'אן לכתב העת Science. לדבריו, היכולת הזו יכולה להועיל לתאי עצב בכך שהיא מאפשרת להם ליצור מחרוזת של גרסאות APP שמשפרות למידה, זיכרון או תפקודי מוח אחרים, בגלל הקשר של החלבון לתהליכים אלו. מנגד, שחלוף בתאים בוגרים עלול לעורר מחלת אלצהיימר על ידי יצירת גרסאות מזיקות של החלבון או פגיעות אחרות במוח.

איך מתרחש השחלוף?

מאין מגיעות כל הגרסאות הללו של הגֵן? צ'אן וצוותו שיערו שהערבוב נובע מפעילות של חלבון בשם רברס טרנסקריפטאז (RT). החלבון הזה מייצר DNA על בסיס תבנית של RNA, חומצת גרעין בעלת גדיל אחד בלבד, בתהליך הפוך למצב הרגיל שבו ה-DNA הוא זה שמתורגם ל-RNA, שלפיו התא מייצר חלבון.

לדברי צ'אן, כשנוצר RNA מ-DNA ואז הופך בחזרה ל-DNA, עלולות להיווצר גרסאות חדשות של הגֵן שאינן תואמות את הקוד המקורי. ההשערה אוששה בניסוי שהראה שהחלבון הזה פעיל במוחות של הנבדקים, ושחומרים כימיים שמעכבים את פעילותו מנעו את היווצרות הגרסאות הייחודיות של הגֵן שנמצאו אצל החולים.

חלבון ה-RT פעיל מאוד בנגיפים שמשעתקים DNA מ-RNA (רטרווירוסים), כך שלדברי צ'אן תרופות שפותחו נגדם וחוסמות את פעילות החלבון עשויות לעזור בטיפול באלצהיימר. בין השאר מדובר בתרופות נגד נגיף ה-HIV הגורם למחלת האיידס, שגם הוא רטרווירוס. אולם חלק מהמדענים אינם משוכנעים לחלוטין  שלחלבון הזה אכן יש תפקיד במחלת אלצהיימר. "גם אם נראה ש-RT מעורב, נדרשת עוד עבודה כדי לבסס זאת", אמר מומחה הנגיפים ג'ון קופין (Coffin) מאוניברסיטת טאפטס בבוסטון.

למרות הספקות, הביולוג המולקולרי ג'פרי פוקנר (Faulkner) מאוניברסיטת קוינסלנד באוסטרליה, שלא היה מעורב במחקר, אמר כי "לתגלית הזאת יש פוטנציאל להפוך לאחת הגדולות בביולוגיה מולקולרית מזה שנים".

צ'אן ועמיתיו לא גילו סימנים לשחלוף בתאים מאיברים אחרים או בגֵן אחר שפעיל במוח וקשור לאלצהיימר, שנקרא פרסנילין (PSEN1). זה כמובן לא אומר שרק גן אחד עובר תהליך שחלוף. החוקרים מציעים במאמר שייתכן שהעובדה שגם לאנשים הבריאים יש גרסאות רבות של הגֵן ל-APP משקפת את תפקידיו הרגילים של החלבון במוח. יצירת מגוון עותקים של הגֵן, שמשחק תפקיד בלמידה וזיכרון, ככל הנראה מאפשרת לתאי העצב לאחסן מידע שנלמד, תוך כדי "עקיפה" של  תהליך השעתוק והשינויים ב-RNA שמתרחשים לאחר מכן. לכן ייתכן שגם גֵנים אחרים שתפקודם דומה עוברים שחלוף בתאי העצב.

גם פוקנר סבור שהתהליך משנה גֵנים נוספים. "ייתכן שאנו מסתכלים על מנגנון חדש לחלוטין ליצירת מגוון במוח", אמר, והדגיש שעדיין צריך לשחזר את התוצאות במחקרים נוספים. הנוירולוג כריסטוס פרוקקיס (Proukakis) מהקולג' האוניברסיטאי של לונדון הוסיף שאם אכן מתקיים בתאי העצב תהליך של שחלוף, ייתכן שהוא מעורב גם במחלות מוח אחרות, כמו פרקינסון.