פרס נובל ברפואה יוענק לחוקרים מארה"ב ומיפן על פיתוח תרופות המשפרות את היכולת של מערכת החיסון להילחם בגידולים סרטניים

פרס נובל ברפואה יוענק השנה לשני חוקרים מארצות הברית ומיפן שהובילו את פיתוחו של טיפול חדש לסרטן. מחקריהם של ג'יימס אליסון (Allison) מאוניברסיטת טקסס וטסוקו הונג'ו (Honjo) מאוניברסיטת קיוטו מבוססים על פגיעה ביכולת של תאים סרטניים להתגונן מתאים של מערכת החיסון. אחד התפקידים של תאי מערכת החיסון הוא לחסל תאי סרטן, אך יש תאים סרטניים שפיתחו מנגנונים המאפשרים להם לשבש את הפעילות החיסונית נגדם. הגילויים של אליסון והונג'ו פוגעים במנגנוני השיבוש האלה, ומאפשרים למערכת החיסון של הגוף להתמודד בהצלחה רבה יותר עם התאים הסרטניים.

התאים שנלחמים בסרטן

מערכת החיסון שלנו מסוגלת להתמודד עם מגוון רחב מאוד של איומים על הגוף. היא מסוגלת לחסל לא רק פולשים מבחוץ, כמו חיידקים או נגיפים, אלא גם תאים שפעילותם התקינה השתבשה, כמו תאי סרטן. בתאים סרטניים אובדת היכולת של הגוף לבקר את קצת ההתחלקות שלהם - הם מתרבים בלי שליטה ועלולים לגרום נזק חמור לרקמות, לאיברים ולגוף כולו.

בשנים האחרונות התרחב מאוד השימוש בכלי הרפואי המכונה אימונו-תרפיה, כלומר ריפוי בעזרת מערכת החיסון. בטיפולים אלו נעשה שימוש במערכת החיסון כולה או במרכיבים שלה כמו נוגדנים ותאים מסוימים כדי להתמודד עם מחלות, בראשן מחלות סרטן. בחוד החנית במאבק של מערכת החיסון בתאים סרטניים ניצבים לימפוציטים מסוג T, המוכרים גם בשם המקוצר תאי T. סוגים שונים של תאי T ממלאים תפקידים שונים במערכת החיסון, ובין השאר הם בעלי יכולת לזהות גורמים זרים או תאים פגומים, להשמידם ולהפעיל נגדם תגובה חיסונית מערכתית. התאים האלה מושפעים משורה ארוכה של חומרי בקרה המגבירים או מעכבים את פעילותם לפי הצורך, כדי לשפר את הפעילות החיסונית נגד גורמים עוינים ולדכא אותה במידה שאין בה צורך או שהיא גורמת נזק לרקמות בריאות.

שימוש בנוגדנים כדי לסייע למערכת החיסון לפעול ביעילות נגד סרטן. הונג'ו (מימין) ואליסון | מקור: ויקיפדיה
שימוש בנוגדנים כדי לסייע למערכת החיסון לפעול ביעילות נגד סרטן. הונג'ו (מימין) ואליסון | מקור: ויקיפדיה

להסיר את הבלמים

אחד ה"בלמים" על תאי ה-T, חומרי הבקרה המעכבים את פעילותם, הוא חלבון בשם CTLA-4. בשנות התשעים חקר ג'יימס אליסון את האפשרות לנטרל את המנגנון הזה כדי להגביר את הפעילות של תאי T נגד תאים סרטניים. אליסון יצר נוגדן הנקשר לחלבון הזה, ובסוף 1994 הוא ועמיתיו בחנו את השפעת הנוגדן על עכברים. התוצאות היו מסעירות: הזרקת הנוגדן סייעה לעכברים להתגבר על גידולים קיימים ולמנוע היווצרות גידולים חדשים.

פריצת הדרך של אליסון עוררה את העניין של כמה וכמה קבוצות מחקר בפיתוח טיפול לבני אדם. בשנת 2010 בוצע ניסוי קליני ראשון בתרופה המבוססת על נוגדן נגד CTLA-4 בטיפול נגד מלנומה (סרטן עור). בעקבות הצלחת הניסויים אישר מינהל המזון והתרופות האמריקאי את התרופה איפילימומאב (Ipilimumab) לשימוש. היא נמכרת מאז בשם המסחרי Yervoy ונמצאת בניסויים קליניים לטיפול בסוגי סרטן נוספים בהם סרטני ריאות,  סרטן שלפוחית השתן וסרטן הערמונית.

אליסון, שנולד ב-1948, החליט ללמוד מדעים בהשראת מורה למתמטיקה שלימד אותו בחטיבת הביניים. ב-1969 סיים תואר ראשון במיקרוביולוגיה באוניברסיטת טקסס באוסטין, וכעבור ארבע שנים קיבל תואר דוקטור בביולוגיה באותה אוניברסיטה. הוא המשיך לעבוד בה כחוקר, ובהמשך עבד במרכזי מחקר חשובים בקליפורניה, בניו יורק ובמרילנד, לפני ששב ב-2012 לטקסס כראש המרכז לחקר הסרטן ביוסטון. הוא זכה על עבודתו בפרסים חשובים רבים, ואשתקד (2017)  הוענק לו פרס וולף, הפרס המדעי היוקרתי ביותר המוענק בישראל.

לשבש את השיבוש

עוד לפני תגליתו של אליסון, גילה ב-1992 החוקר היפני טסוקו הונג'ו תגלית פורצת דרך אחרת בחקר הסרטן. הונג'ו גילה כי תאי T מסוימים מבטאים על צידם החיצוני חלבון בשם PD-1, והיה נחוש לחקור לעומק את תפקידו. בשורה ארוכה של ניסויים אלגנטיים במעבדתו באוניברסיטת קיוטו הראה הונג'ו כי PD-1 פועל גם הוא כ"בלם" המעכב פעילות של תאי T, אם כי במנגנון שונה. בין השאר הוא גורם למערכת החיסון להפעיל מנגנון "השמדה עצמית", המכונה apoptosis או programmed death (ומכאן שמו: PD). ניסויים בנוגדנים הנקשרים ל-PD-1 העלו כי גם הם מגבירים את הפעילות של מערכת החיסון נגד סרטן בחיות ניסוי, וסללו את הדרך לפיתוח התרופה פמברוליזומאב (Pembrolizumab ), הנמכרת בשם קיטרודה (Keytruda). בשנה שעברה נכנסה התרופה לסל התרופות בישראל לטיפול בכמה סוגי סרטן.

מחקרים נוספים העלו כי כי המנגנון מורכב עוד יותר. תאים סרטניים מייצרים חלבונים בשם PD-L1, המשמשים מעין שומרים על החלבון PD-1, ומונעים ממנו להיקשר לחלבונים שעלולים למנוע את פעילותו. כך התא הסרטני מונע למעשה ממערכת החיסון לפעול נגדו, משום שהוא אינו מאפשר הפעלה יעילה של תאי T נגד הגידול. הנוגדנים שפותחו בזכות עבודתו של הונג'ו מתחרים באותם חלבונים של התאים הסרטניים, מונעים מהם להיקשר לתאי T וכך מאפשרים הפעלה יעילה של מערכת החיסון נגד הסרטן.

הונג'ו, שנולד בקיוטו ב-1942, השלים לימודי רפואה בגיל 24, ובהמשך פנה לעסוק במחקר. לאחר השתלמות במכוני הבריאות הלאומיים בארה"ב בתחילת שנות השבעים הוא קיבל דוקטורט בביולוגיה מאוניברסיטת קיוטו ב-1975. לאחר כמה שנות עבודה באוניברסיטאות טוקיו ואוסקה שב ב-1984 לקיוטו, שם הוא ממשיך לעבוד גם כיום, כפרופסור בגמלאות. גם הוא זכה בפרסים רבים על עבודתו, בהם פרס קוך היוקרתי ב-2012.

תרופות פורצות דרך במלחמה בסרטן. ירבוי המבוססת על העבודה של אליסון וקיטרודה שפותחה על סמך עבודתו של הונג'ו  
תרופות פורצות דרך במלחמה בסרטן. ירבוי המבוססת על העבודה של אליסון וקיטרודה שפותחה על סמך עבודתו של הונג'ו

להתאים את הטיפול

תחום האימונותרפיה עשה בשנים האחרונות פריצת דרך משמעותית, וכיום עשרות תרופות מבוססות על נוגדנים נגד חלבונים של תאי הסרטן ועל שדרוג היכולת של מערכת החיסון לפעול נגד התאים הסרטניים. בין העבודות הבולטות בתחום נמצאת עבודתו של פרופ' זליג אשחר ממכון ויצמן למדע, שפיתח שיטה להנדס תאי T של החולה במעבדה, כך שיזהו ביעילות רבה יותר את התאים הסרטניים. התאים המהונדסים מתרבים במעבדה ואז מזריקים אותם לחולה בכמויות גדולות. השיטה, המכונה CAR, כבר הניבה טיפולים מבטיחים נגד כמה סוגי סרטן, בראשם סרטני דם ולימפה, ואחת החברות המפתחת טיפול כזה נמכרה אשתקד בסכום עתק לחברת תרופות אמריקאית ענקית.

מחקרים קליניים מהשנים האחרונות העלו גם את היתרונות של שילוב טיפולים. ניסויים בחולי מלנומה העלו כי שילוב של נוגדנים נגד CTLA-4 ונגד PD-1 עשוי להניב טיפול יעיל יותר מאשר כל נוגדן בנפרד. גם טיפולים המשלבים אימונותרפיה עם שיטות חדישות אחרות מראים סימנים של הבטחה. עם זאת, הטיפולים הנסיוניים אינם נטולי סכנות, ולעיתים עלולים להחמיר את מצב החולים ואף לסכן אותם ממש. כל הטיפולים והתרופות החדשים משתלבים בתחום הרחב יותר של רפואה מותאמת אישית: כדי להתאים טוב יותר את הטיפול יש להכיר היטב לא רק את המטופל, אלא בעיקר את הסרטן שלו. ככל שנכיר טוב יותר את מחלות הסרטן וככל שיעמוד לרשות הרופאים מגוון רחב יותר של תרופות וטיפולים, כך גדל הסיכוי שבעתיד נוכל לרפא חלק מסוגי הסרטן ולהפוך סוגים אחרים למחלות כרוניות. למעשה, זה קורה כבר כיום בסוגים רבים של סרטן, בין השאר בזכות העבודות פורצות הדרך של אליסון, הונג'ו וחוקרים רבים אחרים.

צפו בהכרזה על זכייתם של אליסון והונג'ו בפרס נובל ברפואה: 

6 תגובות

  • מ.ב

    יש את המאמר גם באנגלית?

    תודה.

  • מומחה מצוות מכון דוידסוןאיתי נבו

    הכתבה הזו לא תורגמה לאנגלית,

    הכתבה הזו לא תורגמה לאנגלית, אבל חלק מהקישורים הם למאמרים וכתבות באנגלית.

  • טל

    ctla4

    מאיפה חלבון זה מופרש?
    וכיצד הוא "יודע" שעליו כעת לבלום את תאי T?
    באילו מקרים הוא משמש כבלם לתאי T ? תודה

  • מומחה מצוות מכון דוידסוןאיתי נבו

    תשובה

    חלבונים המוותסים פעילות של תאים, במקרה זה תאי T, לא "יודעים" שהם צריכים לעשות משהו - זה פשוט עניין של ריכוזים. כשהכמות שלהם עולה / יורדת, הפעילות שלהם משתנה בהתאם. באופן כללי התפקיד שלהם הוא לווסת את התגובה של תאי T, כדי שלא יפגעו בסופו של דבר גם בתפקוד התקין של הגוף.

  • טל

    מצאתי את התשובה ברשת

    תשנו במאמר ש CTLA4 זה קולטן על תאי T לא "חלבון"
    למרות שקולטנים הם גם חלבונים :)
    עכשיו הסתדר לי הפזל

  • מומחה מצוות מכון דוידסוןאיתי נבו

    תשובה

    תודה טל, זה בדיוק מה שכתוב: "אחד ה"בלמים" על תאי ה-T, חומרי הבקרה המעכבים את פעילותם, הוא חלבון בשם CTLA-4".