ניסוי קליני הופסק עקב החמרה במצב החולים

לאחר 20 שנה של טיפולים שונים נגד סרטן, החל להידרדר מצבה של אחת המטופלות של ד"ר תומס ולדמן (Waldmann) ממכוני הבריאות הלאומיים של ארצות הברית (NIH). הסרטן שלה, שבמשך שנים רבות היה כמעט רדום, "התעורר" ולוולדמן ולרופאים המטפלים האחרים לא נותר כל טיפול יעיל נגדו. כדי לנסות ולהציל את המטופלת הציע לה ולדמן להצטרף לניסוי קליני שהיה מעורב בו. ניסוי באימונותרפיה, רתימת מערכת החיסון למלחמה בסרטן.

אימונותרפיה חוללה בשנים האחרונות מהפכה של ממש בטיפול בחלק מסוגי הסרטן, כגון מלנומה גרורתית, ומתקיימים מחקרים רבים המנסים להתאים אותה לטיפול בגידולים ממאירים נוספים. אולם, במקרה של המטופלת של ולדמן, נראה שהאימונותרפיה חרצה את גורלה. פחות משבוע לאחר קבלת הטיפול הראשון, במה שאמור היה להיות סדרה של טיפולים, הסרטן שלה הפך לאלים ומצבה החמיר עוד יותר. הטיפול הניסיוני הופסק והיא טופלה בהקרנות שעזרו לבלום במעט את הסרטן, אך היא הלכה לעולמה כמה חודשים לאחר תחילת הניסוי. "אחרי שחוקרים מטופלת ועובדים איתה במשך 20 שנה מפתחים מערכת יחסים. היה מטריד מאוד לראות מה קרה לה", אמר ולדמן ל"ניו יורק טיימס".

הנגיף שגורם לסרטן

הסרטן של המטופלת קרוי לוקמיה-לימפומה של תאי T בבוגרים (Adult T-cell Leukemia-Lymphoma או בקיצור ATLL). זו מחלה ממאירה, לא נפוצה ולרוב אלימה וקטלנית של תאי דם לבנים, הנגרמת על ידי הנגיף HTLV-1 (קיצור של Human T-cell Leukemia Virus type 1). זה הנגיף גורם הסרטן הראשון שהתגלה בבני אדם.

הנגיף הזה נפוץ במיוחד בדרום-מערב יפן, באיים הקריביים, במרכז אפריקה, באמריקה הדרומית, באיי שלמה, בפפואה גינאה החדשה, באירן וברומניה. במדינות המערב הוא נדיר ביותר ומופיע בעיקר אצל מהגרים מאזורי התפוצה שלו. HTLV-1 שייך למשפחת הרטרו-וירוסים (retroviruses), נגיפים שהחומר הגנטי שלהם הוא RNA, ולא DNA. לאחר שרטרו-וירוסים חודרים לתאים שהם מדביקים, אנזים מיוחד יוצר עותק DNA של החומר הגנטי שלהם. העותק הזה משתלב בגֵנום של התא המאכסן ועלול לגרום לשינויים המובילים בסופו של דבר לסרטן.

בדומה לרטרו-וירוס המפורסם ביותר, HIV, התאים ש-HTLV-1 תוקף הם תאי מערכת החיסון הקרויים תאי T מסייעים, אולם הוא אינו גורם לאיידס. גם דרכי ההעברה של שני הנגיפים דומות במקצת. HTLV-1 מועבר בעיקר בהנקה, מאם לתינוק, אך עובר גם ביחסי מין לא מוגנים, שיתוף מחטים, מוצרי דם נגועים או איברים מושתלים. מרבית הנדבקים בנגיף לא יפתחו כל תסמינים, עם זאת ההדבקה בו היא לכל החיים, אין כיום תרופה או טיפול נגד הנגיף, ובין 2 אחוז ל-5 אחוז מהנשאים יפתחו ATLL, לרוב עשרות שנים לאחר שנדבקו.

כש-ATLL מתפרץ הוא עלול להופיע בצורות אלימות, שהורגות את החולה לעתים תוך שבועות מגילוי הסרטן, או בצורות אטיות, שגורמות למוות תוך שנים מעטות. בכל המקרים הסרטן מפתח במהירות עמידות לטיפולים המעטים שיש נגדו. הוא בעל מוטציות רבות ובמקרים רבים מייצר כמות גדולה מאוד של חלבון בשם PD-L1. החלבון הזה, שמיוצר גם על ידי גידולים ממאירים אחרים, נקשר לחלבון בשם PD-1 של תאי T ומונע מהם לתקוף את תאי הסרטן.

תרופות אימונותרפיות שמונעות את הקישור בין שני החלבונים האלה מבטלות את דיכוי תאי ה-T ומגבירות את פעילותם נגד סרטן. אחת התרופות האלו היא אופדיבו (ניבולומאב), שנכנסה לסל הבריאות בישראל בשנת 2017 לטיפול בגידולים המבטאים כמות גדולה של PD-L1, כגון מלנומה, סרטן ריאה גרורתי ולימפומה מסוג הודג'קינס. מאחר שגם ATLL מבטא כמות גדולה של PD-L1, ומחקרים קודמים הראו שאופדיבו עשוי להועיל נגד לימפומות אחרות של תאי T, ולדמן ועמיתיו יזמו ניסוי קליני לבדיקת יעילות אופדיבו כטיפול בחולי ATLL.

תא T מודבק בנגיף HTLV, צילום צבוע במיקרוסקופ אלקטרונים סורק | מקור: Science Photo Library

טיפול בראשית דרכו

החוקרים גייסו 20 חולים לניסוי, שמומן על ידי המכון הלאומי לסרטן של ארצות הברית. המטופלת של ולדמן הייתה הראשונה. גם מצבם של שני חולים שטופלו אחריה החמיר זמן קצר לאחר שקיבלו את המנה הראשונה של אופדיבו. אמנם ATLL עלול להחמיר ללא אזהרה ובכל רגע, ולכן אי אפשר לדעת בוודאות שההידרדרות נגרמה מהטיפול הניסיוני, אך בעקבות שלושת המקרים החליטו החוקרים להפסיק את הניסוי ולא לסכן את 17 החולים שטרם טופלו.

לאחר ביטול הניסוי פרסמו החוקרים מאמר בכתב העת הרפואי NEJM שמתאר את תוצאות הניסוי, ומזהיר רופאים אחרים מהסכנות האפשריות של שימוש בטיפול אימונותרפי מסוג זה ב-ATLL. ולדמן ועמיתיו חושדים שאופדיבו גרם להפעלה וגיוס של תאי ה-T הסרטניים, בנוסף לתאים התקינים, ולכן הוביל להחמרה במצב החולים. אם הם צודקים אופדיבו וטיפולים דומים עלולים לפגוע בחולים  בעלי גידולים נוספים שבהם מעורבים תאי T. לפיכך כל ניסוי בטיפולים אלה צריך להיעשות בזהירות המרבית.

כפי שציינה דניז גריידי בכתבתה בניו יורק טיימס, המקרים האלו מזכירים לנו שאימונותרפיה עדיין בחיתוליה, ועלולה לגרום לתופעות שעדיין אינן מובנות או צפויות לחלוטין. צריך ללמוד אותן ולהגיב עליהן במהירות אם רוצים לפתח טיפולים יעילים לסרטן תוך צמצום הפגיעה בחולים שזו תקוותם האחרונה.