הפרס יוענק לשלושה חוקרים שפיתחו כלים לחזות ולתכנן את המבנה המרחבי של חלבונים
פרס נובל בכימיה יוענק השנה לשלושה חוקרים על פיתוחים שקשורים בפענוח המבנה של חלבונים ובתכנון שלהם. מחצית הפרס תוענק לדיוויד בייקר (Baker) ומחציתו תחולק בין דמיס הסביס (Hassabis) לג'ון ג'מפר (Jumper). מחקריהם עוסקים בחיזוי המבנה המרחבי של חלבונים ובתכנון חלבונים בעלי מבנה מסוים, ויש להם חשיבות עצומה במחקר, ברפואה, בהנדסה ועוד.
מחקריהם עוסקים בחיזוי המבנה המרחבי של חלבונים ובתכנון חלבונים בעלי מבנה מסוים. מימין לשמאל: ג'מפר, הסביס ובייקר | Ill. Niklas Elmehed © Nobel Prize Outreach
מבנה מורכב
חלבונים הם בין אבני היסוד החשובות ביותר של החיים בכדור הארץ. תאים בגופנו בנויים במידה רבה מחלבונים, ומייצרים חלבונים שיאפשרו לנו את פעילויות החיים. לא היינו יכולים לנשום בלי חלבון ההמוגלובין שיעביר את החמצן לתאים; לא היינו יכולים לאכול בלי אנזימי עיכול, שהם חלבונים המפרקים את המזון; ולא היינו יכולים להתגונן מזיהומים בלי נוגדנים, שאינם אלא מולקולות חלבון.
יתרה מזאת, חלבונים הם המכונות הזעירות שבונות את התאים ומבצעות את כל פעולות החיים בהם: משכפלות את ה-DNA, מרכיבות את חלקי התא, מייצרות את תוצריו (שגם הם חלבונים במקרים רבים), מסיעות אותם ליעדיהם ומווסתות את ריכוזי החומרים האחרים כדי לשמור על תנאי הקיום של התא.
הטבע הצליח לייצר מגוון עצום של חלבונים ממספר מצומצם מאוד של אבני בניין. בסך הכל 20 חומצות אמינו שונות מרכיבות את כל החלבונים. כל חלבון כזה הוא שרשרת ארוכה של מאות או אלפי חומצות אמינו. לאחר שחוברו זו לזו כמו חרוזים, השרשרת מתקפלת למבנה תלת-ממדי מורכב. בתוך הפקעת הזו, חרוזים שהיו רחוקים זה מזה בשרשרת מוצאים את עצמם סמוכים פתאום, וצריכים להתאים זה לזה מבחינת המטען החשמלי, המסיסות, המבנה המרחבי ועוד, גם מבחינת המבנה וגם מבחינת התפקוד הנחוץ לאזור הזה בחלבון. המבנה התלת-ממדי הנכון חיוני לתפקוד של החלבון: אם הוא מתקפל בצורה שגויה הוא לרוב לא יתפקד כראוי, ויישלח למיחזור.
לאחר שחומצות האמינו חוברו זו לזו כמו חרוזים, השרשרת מתקפלת למבנה תלת-ממדי מורכב. אילוסטרציה של קיפול חלבון | Academy of Sciences © Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences
משחקים בחיזוי
פענוח המבנים התלת-ממדיים של חלבונים הוא משימה מורכבת. בעבר הדרך היחידה לפענח את המבנה התלת-ממדי שאליו התקפל חלבון מסוים הייתה לערוך עליו מדידות ישירות. המדידות נעשות בעזרת קריסטלוגרפיה של קרני רנטגן, כלומר בחינת דפוס הפיזור של הקרניים המוחזרות מגבישים של החלבון או בחינה במיקרוסקופ אלקטרונים של חלבונים מוקפאים. כדי להבין את המבנה של חלבון מסוים בשיטות הללו נדרשו לעיתים כמה וכמה שנות עבודה, שימוש במכשירים מורכבים ויקרים והשקעה של תקציבי עתק – ולא תמיד המחקר הסתיים בהצלחה.
במשך שנים הבינו שאם נוכל לחזות את המבנה התלת-ממדי של חלבון רק לפי רצף חומצות האמינו שלו, נוכל לגלות ביעילות רבה ובמחיר נמוך את המבנה של חלבונים רבים, וכך גם ללמוד על תפקידם ואופן פעולתם. על כן התפתח מירוץ תחרותי בין חברות מסחריות ומעבדות אקדמיות במאמץ לפתח שיטות שנועדו לעשות בדיוק את זה, בעיקר בעזרת תוכנות שפותחו למטרה הזאת. בשנות ה-90 של המאה הקודמת חברת גוגל אפילו יזמה תחרות דו-שנתית בין קבוצות שהתחרו ביניהן בחיזוי המבנה של חלבונים שהמבנה המרחבי שלהם טרם פוענח. בסופו של דבר השוו את הממצאים שלהן למבנה שנפתר בשיטות ניסוייות ובדקו עד כמה החיזוי שלהם היה קרוב למציאות.
מירוץ תחרותי התפתח בין חברות מסחריות ומעבדות אקדמיות במאמץ לפתח שיטות לחזות את המבנה התלת-ממדי של חלבון לפי רצף חומצות האמינו שלו. ציור של ילדים משחקים בקיפול חלבונים | © Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences
דמיס הסביס, שנולד ב-1976 בבריטניה לאב מקפריסין ואם מסינגפור, למד לשחק שחמט בגיל ארבע, ועד מהרה החל זוכה בתחרויות רבות. בגיל 13 כבר הגיע לדרגת אמן. הסביס למד בחינוך ביתי, והשתמש בכספי פרסים מתחרויות השחמט כדי לקנות לעצמו מחשב. הוא למד בעצמו תכנות, ובגיל 16 סיים את בחינות הבגרות. הוא התקבל לאוניברסיטת קיימרידג', אך התבקש לחכות שנה כדי להתחיל את הלימודים בגיל 17. את התקופה הזו ניצל כדי לייסד חברה שמפתחת משחקי מחשב. הוא לא זנח את פיתוח המשחקים, גם לאחר סיום לימודיו, והקים כמה חברות. ב-2009 סיים הסביס דוקטורט במדעי המוח ב-University College בלונדון, וכעבור שנה ייסד עם שני שותפים את חברת הבינה המלאכותית DeepMind. ג'ון ג'מפר, שנולד ב-1985 בארקנסו, סיים ב-2017 דוקטורט באוניברסיטת שיקגו לאחר שאת חלק מלימודיו האקדמיים הקודמים עשה בבריטניה. הוא הצטרף לחברת DeepMind, שם היה ממובילי הפיתוח של מערכת אלפא פולד (AlphaFold). במקור החברה נוסדה כדי להתחרות במשחקים מורכבים כמו שחמט, אבל הצליחה לנצל את הטכנולוגיה שפיתחה כדי לחזות מבנים של חלבונים.
בתחרויות הראשונות הצליחו התוכנות להגיע לדיוק של כ-40 אחוז בחיזוי המבנה, אבל תוכנת אלפא פולד של Deepmind, שינתה את התמונה. כבר בתחרות הראשונה שהיא השתתפה בה, ב-2018, הצליחה התוכנה להגיע לדיוק של 60 אחוז במבנה החלבון – וב-2020 היא הגיעה כבר לדיוק של יותר מ-90 אחוז.
תוכנת אלפא פולד מנצלת את המאגר הגדול של מבני חלבונים שהצטבר בבמשך קרוב למאה שנה ומשתמשת בו כדי לחזות איך יתקפל החלבון לצורתו התלת-ממדית. בשלב הראשון האלגוריתם של אלפא פולד מתמקד בהשוואה חד- ממדית בין הרצף של חלבון המטרה לרצפים של חלבונים אחרים. בשלב השני התוכנה בודקת אילו אזורים בחלבון הם שמורים, כלומר לא השתנו כמעט לאורך האבולוציה ולכן קיימים בחלבונים דומים אחרים.
המשמעות של אזור שמור היא שיש לו תפקיד שחשוב לפעילות החלבון, ולכן נשמר כפי שהוא במשך הדורות. המידע הזה עוזר להרכיב תמונה דו-ממדית של החלבון. בעזרת המידע הזה התוכנה מנסה לנבא את מבנה החלבון על בסיס השוואה שלו למאגר מידע המכיל את המבנים של יותר מ-180 אלף חלבונים מוכרים. הניבוי הראשוני אינו מוצלח אבל בעזרת השוואה למבנים דומים התוכנה לומדת איך להשתפר כדי להגיע לרמת דיוק מירבית.
מנצלת את המאגר הגדול של מבני חלבונים שהצטבר בבמשך קרוב למאה שנה ומשתמשת בו כדי לחזות איך יתקפל החלבון לצורתו התלת-ממדית. מבנים של חלבונים שנקבעו בעזרת תוכנת אלפא פולד | ©Terezia Kovalova/The Royal Swedish Academy of Sciences
פענוח המבנה המרחבי של חלבון הוא צעד חיוני – אך לא מספיק – בדרך לשימוש בידע הזה לתועלתנו, למשל לפיתוח תרופות חדשות שייקשרו ביתר יעילות לחלבוני מטרה מסוימים. עדיין קיים פער ביכולת שלנו לחזות קשירה של תרופות ומולקולות אחרות לחלבון, או לחזות קשירה של חלבונים זה לזה. בנוסף, מערכת אלפא פולד פחות מוצלחת בחיזוי המבנה של חלבונים אקזוטיים, כלומר כאלה שהמבנה שלהם שונה מאוד ממה שקיים במאגרי המידע שלנו. אבל כיום אנו כבר יודעים את המבנה המרחבי של חלבונים רבים, ומכיוון שיש חזרתיות מסויימת במבנה שלהם התוכנה יכולה לפענח על בסיסם את המבנה התלת-ממדי של חלבונים רבים. DeepMind אף לקחו את זה צעד קדימה ופרסמו את המבנים של רוב החלבונים הקיימים בגוף האדם. עם זאת יש לציין שתוכנת אלפא פולד גם מדווחת על רמת הביטחון שלה בפענוח המבנה התלת-ממדי, ובינתיים רק 58 אחוזים מהאזורים שהמבנה שלהם פוענח בעזרת התוכנה הזו, מוגדרים כבעלי רמת ביטחון גבוהה, כלומר שהסבירות גדולה שהמבנה החזוי אכן תואם את המבנה בפועל.
לתכנן חלבונים
בשנת 1997 הצליחו בזיל דהיאט (Dahiyat) וסטפן מאיו (Mayo) מהמכון הטכנולוגי של קליפורניה לתכנן באמצעים ממוחשבים חלבון קטן שמעולם לא היה קיים קודם בטבע, ולייצר אותו. האלגוריתם ששימש אותם לתכנון החלבון הוגבל לרצפים קטנים, ולכן לא יכול היה לשמש לתכנון של חלבונים מכל הסוגים, קצרים וארוכים. כמה שנים לאחר מכן הצליח בייקר לפתח עם עמיתיו שיטה לתכנון וייצור של חלבונים ארוכים הרבה יותר. לוועדת הפרס הוא אמר שהוא "עמד על כתפי ענקים".
בייקר נולד ב-1962 בסיאטל, ואת לימודי התואר הראשון עשה באוניברסיטת הרווארד. ב-1989 סיים דוקטורט בביוכומיה באונירסיטת קליפורניה בברקלי, ובהמשך מונה לחוקר באוניברסיטת וושינגטון. בעבודתו שם בשנות ה-90 פיתח בייקר תוכנה ראשונית בשם "רוזטה" לחיזוי המבנה התלת-ממדי של חלבונים. בייקר ועמיתיו הבינו שהם יכולים להשתמש בתוכנה גם למטרה ההפוכה: לתת לה מבנה תלת-ממדי רצוי של חלבון, ולקבל את רצף חומצות האמינו המשוער הדרוש ליצירת החלבון. ואכן, בשנת 2003 אפשרה התוכנה לנבא את ההרכב של חלבון בעל מבנה שהחוקרים עצמם המציאו – שלא היה קיים במציאות. בשלב הבא, הוא וקבוצתו יצרו באופן מלאכותי את החלבון, ובעזרת מדידות של פיזור קרני רנטגן הם מצאו שהמבנה של החלבון המלאכותי היה זהה לזה שבייקר נתן לתוכנה שלו.
בייקר ועמיתיו הבינו שהם יכולים להשתמש בתוכנה גם למטרה ההפוכה: לתת לה מבנה תלת-ממדי רצוי של חלבון, ולקבל את רצף חומצות האמינו המשוער הדרוש ליצירתו. חלבונים שפותחו בעזרת תוכנת רוזטה | ©Terezia Kovalova/The Royal Swedish Academy of Sciences
כך נולד תחום מחקר חדש של פיתוח חלבונים מלאכותיים. התחום הזה איפשר פיתוח של חלבונים חדשים לגמרי עם תכונות מוגדרות מראש, כגון חלבון שקושר מולקולת אופיאודים, חלבוני מנוע מולקולרי, חלבונים לחיסונים או חלבונים בעלי מבנים מיוחדים שנועדו לפיתוח חומרים חדשים.
בעקבות ההצלחה של אלפא פולד הבין בייקר את החשיבות של בינה מלאכותית ואת הפוטנציאל שלה. הוא ועמיתיו הוסיפו לרוזטה מודל בינה מלאכותית דומה לאלפא פולד, ששיפר מאוד את היכולת שלה לתכנן חלבונים חדשים. ב-2008 קיבל בייקר את פרס סאקלר מאוניברסיטת תל אביב על עבודותיו בתחום.
שבוע של פרסים
פרס נובל בכימיה הוא הפרס השלישי והאחרון שהוכרז השבוע בתחום המדעים. שלשום הוכרז כי הפרס ברפואה יוענק השנה לגארי רובקון (Ruvkun) ולוויקטור אמברוז (Ambros) מארצות הברית, על גילוי המיקרו-RNA ותפקידן בבקרה על ביטוי גנים. אתמול הוכרז כי הפרס בפיזיקה יוענק לג'ון הופפילד (Hopfield) וג'פרי הינטון (Hinton), על פיתוח כלי חישוב המדמים את פעילותה של מערכת העצבים, פיתוחים שהניחו את היסודות לבינה המלאכותית. משמעות הדבר היא כי שניים מתוך שלושת פרסי הנובל השנה קשורים קשר הדוק לבינה המלאכותית.
השנה גם לא היתה אף אישה בין הזוכים בפרסי נובל במדעים. זו חזרה מצערת לשנת 2021, שגם אז רק גברים קיבלו את הפרס.
מחר (חמישי) יוכרזו הזוכים בפרס נובל בספרות, וביום שישי תודיע ועדת הפרס באוסלו על הזוכים בפרס נובל לשלום. שבוע ההכרזות יינעל ביום שני, עם ההודעה על הזוכים בפרס לכלכלה על שם אלפרד נובל.
