הפרס יוענק לשני חוקרים מארצות הברית, שזכו בעבר בפרס וולף על הגילוי
ועדת פרס נובל לרפואה במכון קרולינסקה בסטוקהולם, הכריזה כי פרס נובל ברפואה או פיזיולוגיה יוענק השנה לשני חוקרים שגילו את המיקרו-RNA. הפרס יוענק לגארי רובקון (Ruvkun) ולוויקטור אמברוז (Ambros), על גילוי המולקולות הקטנות ב-1993 ותפקידן בבקרה על ביטוי גנים.
הגנום שלנו, המורכב ממולקולות ה-DNA שבגרעיני התאים שלנו, הוא מעין ספר הוראות עצום, שעל פיו מיוצרים ומורכבים כל החלבונים שבגופנו. כמעט בכל תא יש לנו עותק של ה"ספר" השלם, אותן הוראות לבנייה של כל החלבונים. אבל כמובן, לא כל תא מייצר את כל אותם החלבונים. בתא שריר מיוצרים חלבונים שמרכיבים סיבים המסוגלים להתכווץ, ברשתית העין – חלבונים שמשנים את צורתם בתגובה לאור, בתאי עצב חלבונים שמאפשרים העברת אותות חשמליים, וכך הלאה בכל סוגי התאים הרבים בגופנו.
איך תא יודע שעליו להיות תא שריר, למשל, ולייצר חלבונים בהתאם? זוכי הפרס השנה, ויקטור אמברוז (Ambros) וגארי רובקון (Ruvkun), חשפו את אחד המנגנונים שמבטיחים שכל תא ייצר רק את החלבונים המתאימים. המולקולות שגילו הם מקטעים קטנים של RNA, המכונים מיקרו-RNA, והם משמשים בבקרה על ייצור החלבונים.
גילוי ששיפר את ההבנה שלנו כיצד כל תא מייצר חלבונים שונים, ומסייע לנו לשלוט בבקרה על התהליך. רובקון (מימין) ואמברוז | איור: אתר פרס נובל
מה רוצה התולעת?
RNA הוא חומצת גרעין, ודומה בהרכבו ל-DNA, שממנו בנויים הגנים שלנו. ה-RNA המוכר ביותר הוא RNA שליח, שתפקידו לתווך בין הגרעין, שבו נמצא ה-DNA, לריבוזום, המכוֹנה שמייצרת את החלבונים מחוץ לגרעין התא. גֵן הוא רצף הוראות לבניית חלבון: כדי לבנות את החלבון התא מייצר מולקולת RNA שליח שמעתיקה את ההוראות הכתובות בגֵן, בתהליך שנקרא שעתוק. על פי רצף ה-RNA, הריבוזום בונה את החלבון.
כבר בשנות ה-60 של המאה ה-20 גילו חוקרים שיש חלבונים מיוחדים שמסוגלים להשפיע על רמת הביטוי של חלבונים אחרים, כלומר אם, וכמה מהם, יווצרו בתא מסוים. הם זכו לשם גורמי שעתוק (transcription factors), כי הם השפיעו על הסיכוי שגֵן מסוים יעבור שעתוק ל-RNA שליח, ובסופו של דבר התא ייצר על פיו את החלבון. חלבונים כאלו נצמדים למקומות מסוימים ב-DNA, ומאפשרים או מונעים את יצירת ה-RNA.
במשך שנים רבות ההשערה הרווחת הייתה שהחלבונים הללו הם הגורם העיקרי שמווסת את ייצור החלבונים בתאים השונים. אמברוז ורובקון הראו שזה לא המנגנון היחיד - הם גילו את מולקולות המיקרו-RNA.
בסוף שנות השמונים אמברוז ורובקון שהו יחד בהשתלמות פוסט-דוקטורט במכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס (MIT), במעבדה של רוברט הורביץ (Horvitz), לימים חתן פרס נובל ברפואה בעצמו (2002). רובקון, שנולד בקליפורניה ב-1952 הגיע לשם אחרי דוקטורט באוניברסיטת הרווארד הסמוכה, ואילו אמברוז, שנולד ב-1953 בניו המפשייר, נשאר ב-MIT אחרי שסיים שם את הדוקטורט ב-1979.
הם עשו שם את המחקר בנמטודות, תולעים עגולות זעירות, מהמין C. elegans, המשמשות חיות מודל למחקרים רבים בגנטיקה, וחיפשו גנים שמתמחים בייצור סוגי תאים חדשים בזמן ההתפתחות העוברית. כל אחד מהם חקר גֵן אחר שהשפיע על התזמון של תהליכים התפתחותיים בתולעת. אמברוז התמקד בגֵן lin-4, והבחין שהוא גורם לירידה בביטוי של גֵן אחר, lin-14. אבל הוא לא הבין את המנגנון שעומד מאחורי זה. ההשערה ההגיונית ביותר מבחינתם הייתה ש-lin-4 אחראי ליצירת גורם שעתוק חלבוני שמדכא את הביטוי של lin-14, אבל הרצף של הגֵן lin-4 היה קצר מאוד, ולא היו לו המאפיינים הדרושים לייצור חלבון.
ממש באותה תקופה הקים רובקון מעבדה משלו בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס, והמשיך לעסוק בשאלה שהטרידה אותו במהלך הפוסט-דוקטורט: מה המנגנון שמשתיק או מדכא את הגֵן lin-14. הוא ראה שבתאים בהם יש דיכוי של הגן, עדיין נוצר RNA שליח של lin-14, אבל נוצרים ממנו פחות חלבונים. זה נראה לו מוזר: החלבונים שמבקרים את ביטוי הגנים עושים זאת בשלב השעתוק, ומדכאים את יצירת ה-RNA שליח.
אם כך, אולי מדובר במנגנון דיכוי אחר, שמתרחש בשלב מאוחר יותר?
רובקון ואמברוז השוו את ממצאיהם, וגילו שהגנים שחקרו, lin-4 ו-lin-14, אחראים לייצור מולקולות RNA משלימות – כלומר בחלקים מסוימים הן יכולים להיצמד זו לזו. בניגוד ל-DNA, שבנוי כ"סליל כפול" ומורכב משני גדילים – שנצמדים זה לזה ומשלימים זה את זה, כמו שני הצדדים של רוכסן – מולקולת RNA בנויה כגדיל אחד בלבד. ה-RNA הקצר של lin-4 נצמד לקטע מסוים ב-RNA של lin-14, ליצירת מבנה דו-גדילי. המבנה הזה מונע מהריבוזום לקרוא את ה-RNA של lin-14 ולייצר חלבון על פיו, ועשוי גם לזרז את הפירוק של ה-RNA שליח.
כך גילו שני החוקרים סוג חדש של RNA – מיקרו-RNA, מולקולות קטנות שאינן מכילות הוראות לייצור חלבון, ותפקידן לווסת את ייצור החלבונים. בניגוד לגורמי השעתוק החלבוניים, מיקרו-RNA פועלים לאחר שה-RNA שליח של הגנים האחרים כבר יוצר, ומונעים ייצור החלבון על פיו. כך התא יכול לפעול במהירות, בשעת הצורך, ולעצור ייצור חלבונים שה-RNA שליח שלהם כבר שועתק – למשל האורגניזם אינו צריך לייצר חלבונים המגנים על ה-DNA מהתחממות, אם הטמפרטורה כבר ירדה. הם פרסמו את ממצאיהם בשני מאמרים צמודים, הראשון והשני ב-1993.
רצפי המיקרו-RNA של lin-4 (אדום) ו-lin-14 (כחול) נצמדים זה לזה, וחוסמים את ייצור החלבון בתאי הנמטודה | איור: Ill. Niklas Elmehed © Nobel Prize Outreach
מנגנון שמור היטב
בהתחלה לא נרשמה התרגשות רבה בקהילה המדעית: רבים חשבו שהמנגנון החדש עשוי להיות ייחודי לתולעים שהם חקרו, ואינו רלוונטי לבעלי חיים אחרים. זה השתנה כאשר בשנת 2000 רובקון ועמיתיו גילו מיקרו RNA חדש, לו הם קראו let-7. הגן הזה כמעט ולא השתנה לאורך מיליוני שנות אבולוציה, ונמצא בגנום של בעלי חיים רבים, לא רק אצל הנמטודות.
זה כבר היה רמז לכך שמיקרו-RNA הוא מנגנון נפוץ, וחוקרים רבים החלו להתעניין במולקולות הקטנות. תוך שנים ספורות התגלו מאות גנים של מיקרו-RNA. כיום ידוע שהמנגנון הזה נמצא בכל היצורים הרב-תאיים, לא רק בעלי חיים אלא גם צמחים ופטריות, ונראה שהוא חיוני להתפתחותם. חוקרים מעריכים שלבני אדם יש יותר מאלף מיקרו-RNA שמסוגלים לדכא את הביטוי של אלפי גנים. היות שמולקולות מיקרו-RNA הן קטנות כל כך, בין 21 ל-23 בסיסים בלבד, מולקולה מסויימת יכולה לעתים קרובות להיצמד ל-RNA שליח של כמה גנים, כי אצל כולם יש את אותו רצף קצר שמתאים לרצף שלה.
מגנון אבוציוני שמור היטב. הגן let-7 דומה מאוד אצל מגוון עצום של יצורים חיים, מנמטודות ועד חיות כיס, ומפרוקי רגליים עד בני אדם | איור: Ill. Niklas Elmehed © Nobel Prize Outreach
חקר המיקרו-RNA לימד אותנו רבות על הדרך שבה התאים מבקרים את ייצור החלבונים שלהם. בנוסף, הוא מאפשר לנו לבדוק מה קורה כאשר המנגנון הזה אינו פועל כראוי. מחקרים מראים שביטוי לא תקין של מיקרו-RNA יכול לגרום למחלות רבות, ביניהם סרטן, בעיות במבנה השלד ובאיברים שונים, ועוד. ואם חוסר או עודף של מיקרו-RNA מוביל למחלות, ייתכן שאפשר יהיה לפתח טיפולים שיתבססו על אותן מולקולות קטנות.
על עבודתם המשותפת זכו רובקון ואמברוז בפרסים רבים, בהם מדליית בנג'מין פרנקלין ב-2008, פרס דן דוד, המוענק באוניברסיטת תל אביב, שאותו קיבל רובקון ב-2011 עם הביולוגית סינתיה קניון (Kenyon). ב-2014 רובקון ואמברוז זכו יחד בפרס וולף, עם החוקר הישראלי לשעבר נחום זוננברג, הנחשב למנבא מוצלח של זכיות בפרסי נובל בתחומים הרלוונטיים. כמו כן הם זכו בפרס Breakthrough היוקרתי ב-2015, ובפרס "מצעד הפרוטות" לביולוגיה התפתחותית ב-2016.
RNA והפרעות אחרות
זו הפעם השנייה שבה תגלית על דיכוי גנים באמצעות RNA מקבלת נובל ברפואה. בשנת 2006 זכו אנדרו פייר (Fire) וקרייג מלו (Mello) בפרס על גילוי תופעה הקרויה הפרעת RNA (שקרויה RNA interference או בקיצור RNAi). החוקרים ועמיתיהם גילו ב-1998 כי כאשר מזריקים לנמטודה RNA דו-גדילי, הוא גורם לפירוק RNA שליח שמכיל רצף גנטי זהה לזה של ה-RNA הדו-גדילי. פירוק ה-RNA השליח מונע את ייצור החלבון על פיו חלבון והגֵן "מושתק". השתקה כזו, באמצעות RNA דו-גדילי מתרחשת ביצורים חד תאיים ובכל היצורים הרב-תאיים ומשמשת בעיקר הגנה נגד נגיפים ונגד רצפים גנטיים טפיליים אחרים.
המנגנונים המעורבים בפעילותו המפריעה של RNA דו-גדילי מעורבים גם בהפרעת RNA על ידי מיקרו-RNA. עם זאת, RNA דו-גדילי מתפקד כאמור בעיקר כמנגנון הגנה, ומשפיע על פעילותו של גן אחד, או על מספר מצומצם של גנים. לעומת זאת מיקרו-RNA פועל במהלך כל תהליך ההתפתחות וחיוני להתפתחות תקינה, ומולקולה אחת שלו יכולה להשפיע על גנים רבים.
הכרזות נוספות
מחר, יום שלישי, יוכרזו הזוכים בפרס נובל בפיזיקה, וביום רביעי – בפרס נובל בכימיה. ביום חמישי יוכרז הפרס בספרות, ביום שישי – בפרס נובל לשלום, וביום שני הבא – הפרס בכלכלה על שם אלפרד נובל.
הפרסים יוענקו, כמו בכל שנה, ב-10 בדצמבר, יום השנה למותו של מייסד קרן הפרס, הממציא השוודי אלפרד נובל. סכום הפרס הוא 11 מיליון קרונות שוודיות, קצת יותר ממיליון דולר ארה"ב, בכל תחום.
