במחקר חדש, חוקרים ממכון ויצמן למדע השתמשו בבינה מלאכותית כדי ליצור אלפי אנזימים יציבים ויעילים יותר מאלה שקיימים בטבע

אנזימים הם חלבונים שנמצאים בכל תא מתאינו. הם מזרזים תגובות כימיות, וגורמים להן להתרחש במהירות גבוהה הרבה יותר - עד כדי כך שללא האנזים, התגובות האלו כמעט ולא היו מתרחשות, בגוף האדם הם למשל ממלאים תפקיד קריטי בפירוק סוכרים ושומנים ויצירת חומצות גרעין וחומצות אמינו – אבני הבניין של ה-DNA והחלבונים. אנזימים משמשים גם לשלל מטרות בתעשיה. פעמים רבות מוסיפים לאבקות כביסה ולסבון כלים, אנזימים שמפרקים שומנים ועמילנים. משום שהם יעילים כל כך, חוקרים מנסים ללא הרף לשפר את התכונות של אנזימים קיימים ולתכנן חדשים, שיזרזו תגובות כימיות חדשות.


חוקרים מנסים ללא הרף לשפר את התכונות של אנזימים קיימים ולתכנן חדשים. מבנה של אנזים מהונדס גנטית לפירוק ליגנין | Ramon Andrade 3dciencia, Science Photo Library

לגו של חלבונים

מערכת מודולרית היא מערכת הבנויה מחלקים שאפשר לחבר בדרכים מגוונות, כמו לגו. מודולריות היא עקרון יסודי בפרויקטים הנדסיים רבים, והיא מאפשרת לתכנן באופן גמיש רכיבים אלקטרוניים, בניינים ועוד. אולם כשמבקשים להנדס כך אנזימים מגלים שמדובר במשימה קשה. אומנם אפשר לזהות באנזימים רבים רכיבים מודולריים, אבל כשמנסים לחבר רכיבים אלה יחד כדי ליצור אנזים חדש, בדרך כלל מתקבל אנזים שלא עושה כלום. 

במחקר חדש שפורסם בכתב העת Science, צוות חוקרים בהובלת תלמידת המחקר רוזלי ליפש-סוקוליק מקבוצת המחקר של שראל פליישמן במכון ויצמן למדע ובשיתוף מדענים מאוניברסיטאות ליידן בהולנד ויורק באנגליה, מציעים פיתרון לבעיה. הם מתארים גישה מודולרית חדשה לתכנון אנזימים, המבוססת על הרכבת צירופים של חלקי אנזימים.

החוקרים התמקדו באנזים קסילנאז (xylanase), שמפרק את הרב-סוכר קסילאן (xylan)  שמצוי בדפנות של תאי צמחים. הם מצאו קבוצה של 81 אנזימים מפרקי קסילאן, שמורכבים מרצפים דומים של חומצות אמינו. החוקרים בחרו אנזימים האלה כי הם נמצאים בחיידקים שיכולים לפרק פסולת חקלאית ולייצר דלק ביולוגי, ולכן עשויים להיות שימושיים בתעשייה. הם פירקו כל אנזים למקטעים קטנים ומודולריים, ושינו במקצת את רצף חומצות האמינו של כל מקטע, כדי להפוך אותו ליציב יותר. לשם כך השתמשו בכלים חישוביים (אלגוריתמים) המבוססים על חישוב יחסי גומלין בין אטומים, שפיתחה קבוצת המחקר של פליישמן בשנים האחרונות. ייצוב המקטעים חיזק את הקשרים הכימיים בתוך האנזימים וכך גדל הסיכוי שהמבנה התלת-ממדי שלהם יאפשר להם להיות פעילים.


החוקרים מצאו קבוצה של 81 אנזימים מפרקי קסילאן, שמורכבים מרצפים דומים של חומצות אמינו. ארבעה מהאנזימים | מכון ויצמן למדע

החוקרים יצרו מאגר של מקטעים יציבים, ובעזרת למידת מכונה חזו כמעט מיליון גרסאות של האנזים שלפי המודל אמורות להיות  פעילות. לגרסאות הללו היו מבנים תלת-ממדיים שונים מאוד אלה מאלה, שמעידים לכאורה על תפקודים שונים מאוד. כשיצרו את האנזימים שתכננו ובחנו במבחנה אם הם מפרקים את הסוכר, כ-3,000 מהם אכן עשו את זה. לדברי פליישמן, מדובר בהישג יוצא דופן. "שיעור הצלחה של שלוש עשיריות האחוז אינו גבוה במיוחד לכאורה, אבל מספר האנזימים הפעילים החדשים הוא עצום. ניסוי טיפוסי בהנדסת אנזימים מניב לא יותר מכמה עשרות אנזימים פעילים".

כשלרשותם נתונים על פעילות של מאות אלפי אנזימים, החוקרים פיתחו מודל חישובי של למידת מכונה שנועד לחזות אם אנזים מסוים יהיה פעיל. הם קראו למודל "מנבא פעילות" ובעזרתו תכננו דור שני של אנזימים. מתוכם למעלה מ-10,000 נמצאו פעילים.

כך, בעזרת שילוב מתוחכם של חישובים המבוססים על יחסי גומלין פיזיקליים, למידת מכונה ושיטות ניסיוניות מתקדמות, הצליחו החוקרים לתכנן בניסוי בודד אנזימים פעילים רבים מאוד. הם מקווים שהשיטה שפיתחו תיושם על מגוון אנזימים וחלבונים, ותאיץ תהליכים בפיתוח תרופות ובתעשיות נוספות.


הכלים שפיתחו פליישמן ועמיתיו מבוססים במידה רבה על תוכנת רוזטה למחקר ותכנון של חלבונים. מקטע מחלבון בתוכנת רוזטה | ויקיפדיה, Al Piskun

העוצמה שבמודולריות 

ההישג של תכנון אנזימים בצורה מודולרית מדגים את העוצמה הטמונה בניצול האופי המודולרי של כלים חישוביים. המחקר שילב כמה כלים חישוביים שפיתחו פליישמן ועמיתיו בעשור האחרון, למשל PROSS, שבודק את הרצף הגנטי של החלבון וחוזה רצפים דומים שיהיו יציבים יותר; ו-FuncLib, שמשפר את הפעילות של האנזימים.

שני הכלים האלה מבוססים במידה רבה על תוכנת רוזטה, למחקר ותכנון של חלבונים, שפיתחו מדענים מקבוצת המחקר של דיוויד בייקר (Baker) באוניברסיטת וושינגטון בסיאטל, ומשמשת חוקרים רבים ברחבי העולם. אחת התרומות של פליישמן לתחום הייתה פיתוח הכלי Rosetta Scripts, שמאפשר שימוש נוח ומודולרי ברוזטה. המחקר הנוכחי הוא עוד דוגמה לפוטנציאל הטמון בשילוב של כלים חישוביים כדי לחזות מבנים מולקולריים פוטנציאליים שאינם קיימים בטבע.

סרטון אנימציה של מעבדתו של פליישמן, שמראה בנייה מודולרית של אנזים:

 

 

0 תגובות