ממצאים ראשוניים של ניסוי קליני בטיפול שנועד להיטיב את מצבם של חולי חמצת פרופיונית מראים שהוא בטוח, וכנראה גם יעיל
טכנולוגיית חיסוני mRNA זכתה בשנים האחרונות לפרסום רב בזכות הצלחתם של החיסונים נגד מחלת הקורונה. בטכנולוגיה הזאת מייצרים במעבדה מולקולת RNA שליח (mRNA) שמכילה הוראות ליצירת חלבון מסוים, אנטיגן – שהוא חלק מובחן מהגורם שנגדו רוצים לחסן – למשל חלבון ה-Spike, הזיז שבולט ממעטפת נגיף הקורונה. המולקולה מוזרקת לגוף בתוך מעטפת שומנית מגוננת, שגם עוזרת להכניס אותה לתאים.
לאחר שמולקולת ה-mRNA נכנסת לתא, הוא מייצר את האנטיגן ומציג אותו למערכת החיסון שלנו, כדי שתדע לזהות את הגורם המסוכן אם נידבק בו. כך משתמשים בטכנולוגיה הזאת לייצור חיסונים, אבל אפשר להתאים אותה גם לצרכים אחרים – למשל, להביא ליצירת חלבונים שחסרים לחולים במחלות תורשתיות. במחקר קליני חדש, חברת התרופות מודרנה בחנה את השימוש ב-mRNA לטיפול בחמצת פרופיונית – מחלה תורשתית קשה שפוגעת במערכות רבות בגוף.
הורשה של מחלה גנטית רצסיבית, כגון חמצת פרופיונית. הורים נשאים והסיכוי להולדת צאצאים חולים ובריאים | Blamb, Shutterstock
מהי חמצת פרופיונית?
חמצת פרופיונית (Propionic acidaemia) היא הפרעה מטבולית נדירה, שפוגעת באחד מ-250-100 אלף אנשים בעולם בממוצע, אך שכיחותה במזרח התיכון גבוהה יותר – כאחד מ-20 אלף איש. היא נגרמת מפגמים (מוטציות) באחד או בשני הגֵנים שמשתתפים ביצירת אנזים שמעורב בפירוק חומצות אמינו, כולסטרול וחומצות שומן. כשהאנזים אינו מיוצר, מצטברים בתאים תוצרי ביניים רעילים של תהליך הפירוק, וגורמים נזקים חמורים.
תסמיני המחלה מופיעים כבר כמה שבועות אחרי הלידה. הם כוללים עלייה מסוכנת בחומציות הדם, בעיות תזונה, חולשת שרירים, הקאות, פרכוסים, ישנוניות, התייבשות ואפילו שבץ מוחי. בהמשך החיים עלולים להופיע דלקות, קריסה של הכליות, בריחת סידן מהעצמות, עיוורון, בעיות במערכת הדם ובמערכת החיסון, נזקים מוחיים והתקפי לב. הטיפול היחיד שקיים כיום לחולים הוא תזונה דלת חלבונים, בשילוב תרופות להפחתת התסמינים. גם השתלת כבד מאדם בריא עשויה להפחית את התסמינים.
בחמצת פרופיונית נפגע האנזים שמעורב בפירוק חומצות אמינו, כולסטרול וחומצות שומן. שתי היחידות המרכיבות את האנזים propionyl-CoA carboxylase | מקור: Astrojan, Wikimedia
פתרון מן המעבדה
חברת מודרנה שיתפה פעולה עם בית חולים לילדים באנגליה במחקר קליני לטיפול במחלה, שתוצאותיו הראשוניות פורסמו בכתב העת Nature. התרופה שהם פיתחו מכילה שתי מולקולות mRNA שמייצרות את שני חלקי האנזים התקין, עטופות יחד במעטפת שומנית. בניגוד לחיסונים, שבהם כמות זעירה של RNA ניתנת בזריקה והיא זהה בכל מנות החיסון, במחקר הנוכחי התרופה ניתנה בעירוי, בכמות RNA שהותאמה למשקל החולים, והייתה גבוהה פי מאות עד אלפים מהכמות שבחיסון.
שישה עשר חולים וחולות, בני שנה ושלושה חודשים עד 27, קיבלו את הטיפול, בחמישה מינונים שונים; המינון נע בין 0.3 ל-0.9 מיליגרם RNA לכל קילוגרם משקל גוף. הטיפול ניתן בכל שבועיים או שלושה למשך 20 עד 150 שבועות. נבחרו חולים שמצבם לא קשה מדי, כלומר, הם לא סבלו מבעיות לב או כליות חמורות, ולא עברו השתלת כבד.
חמישה עשר מטופלים חוו תופעות לוואי, אולם רובן היו קלות: חום, הקאות ושלשול. אחד המטופלים לקה בדלקת הלבלב ואחר בדלקת כלי הדם. לא נצפו הבדלים בעלי משמעות בתופעות הלוואי בין מטופלים שקיבלו מינון גבוה לעומת אלו שקיבלו מינון נמוך. שליש מהחולים סבלו מתופעות לוואי שקשורות לעירוי עצמו, ולא ל-RNA, אך רק חמישה אחוזים ממנות העירוי עוררו אותן. רק מטופל אחד הפסיק את הטיפול בעקבות תופעות הלוואי.
בטוח, ונראה שגם יעיל
לבסוף החוקרים בדקו את יעילות הטיפול. בשל נדירות המחלה וחומרתה, לא נבדקה קבוצת פלצבו, כלומר קבוצה המקבלת תרופת-דמה. החוקרים השוו את מצב החולים בשנה שלפני הטיפול למצבם במהלך שנתיים של טיפולים או למעלה מכך, ובדקו האם הופיעו אצלם תסמינים שהצריכו טיפול חירום רפואי או אשפוז. בשנה שקדמה לטיפול התרחשו אירועים כאלה אצל כמחצית מהחולים, אירוע אחד עד שבעה לכל חולה – ובסך הכול 29 מקרים אצל כולם יחד.
בשנה הראשונה לטיפול, רק שלושה מטופלים חוו אירועים כאלה, שלושתם מהקבוצה שקיבלה טיפול במינון הנמוך ביותר. בשנה השנייה, רק מטופל אחד חווה אירועים כאלה. בסך הכול התרחשו 11 מקרים אצל כולם יחד.
בנוסף, החוקרים בדקו בדם של החולים סמנים ביוכימיים שמעידים על היעדר פעילות של האנזים הפגום, לפני הטיפול ואחריו. אצל חלק מהחולים, נצפתה ירידה ברמתם של חלק מהסמנים: מירידה של אחוזים בודדים ברמתם ועד 38 אחוזים.
מהמחקר נראה שגם מינונים גבוהים מאוד של mRNA, שניתנים בתכיפות גבוהה, אינם מעוררים תופעות לוואי חמורות מדי, ומכאן עולה שהתרופה בטוחה לשימוש. בנוסף, התוצאות הראשוניות מעידות על הפחתה של תסמינים חמורים, לכל הפחות בחולים שקיבלו את המינונים הגבוהים. אלה תוצאות מעודדות שיאפשרו לחברה להמשיך במחקר לאורך זמן ועם חולים נוספים, ואולי לפתח טיפולים דומים גם למחלות גנטיות אחרות. עם זאת, חשוב לזכור שזהו טיפול יקר לא קל, שמחייב שעות של עירוי תחת השגחה רפואית פעם בשבועיים, ואין לדעת בינתיים מה יהיה אורכו – אולי אפילו לכל החיים.
