במשקל זבוב

כבר למעלה ממאה שנה משמשים זבובי תסיסנית המחקר (Drosophila melanogaster), כפי שמשקף שמם, אורגניזם מודל. זהו כינוי ליצור חי או לנגיף שנחקרים לעיתים קרובות, מסיבות שהן לא תמיד מדעיות, אלא שהם מספקים יתרונות אחרים - כמו מחזור חיים קצר או זמינות גבוהה. 

אחד הגילויים החשובים ביותר שנחשפו כחלק ממחקר על תסיסנית המחקר התפרסם כבר בשנת 1933, וזיכה את החוקר, תומאס האנט-מורגן, בפרס נובל לפיזיולוגיה או לרפואה. האנט-מורגן גילה את תפקידו של הכרומוזום בתורשה; הוא הבין שגֵנים מסודרים בתוך הכרומוזום בתצרף ארוך, כך שתכונות שנמצאות בקרבה פיזית זו לזו נוטות לעבור בתורשה יחד. כיוון שגנטיקה היא בסיס משותף לכל היצורים החיים, מחקר על זבובים עשוי לתרום רבות לתחום הזה. עם זאת, קשה לטעון שמוח של זבוב מדמה היטב את המוח האנושי. למה, אם כן, יש חוקרי מוח רבים שמוצאים לנכון להשתמש דווקא בתסיסנית המחקר כאורגניזם המודל שלהם? 

במוחו של זבוב, שגודלו כגודל גרגר פרג, אפשר להבחין דרך עדשת המיקרוסקופ. תאי המוח של הזבובים נקראים נוירונים או תאי עָצָב, כמו התאים במוח האנושי, אם כי לזבובים יש כמאה אלף תאים ואילו לבני האדם כ-86 מיליארד מהם. תאי המוח – של בני האדם ושל הזבובים כאחד – מחוברים אלה לאלה בעשרות מיליוני נקודות חיבור בשם סינפסות. בגלל המאפיינים המשותפים, אפשר לדמות את מוח הזבוב למוח אנושי קטן ופשוט. קנה המידה המצומצם אפשר לחוקרים למפות את הקישוריות במרבית אזורי המוח של הזבוב, מיפוי שבתורו מאפשר לבנות תיאוריות על אופני עיבוד המידע של המעגלים העצביים במוח ועל השלכותיהם ההתנהגותיות. מיפוי כולל של חיבורי המוח נעשה עוד קודם לכן אצל נמטודות (Caenorhabditis elegans), תולעים קטנות שיש להן 302 תאי עצב בלבד, אך הן מציגות מגוון מצומצם יותר של התנהגויות ביחס לזבוב. ואכן, למרות מוחו הזעיר, הזבוב מפגין יכולות והתנהגויות מורכבות.

כבר למעלה ממאה שנה משמשים זבובי תסיסנית המחקר אורגניזם מודל. מעבדת מחקר גנטית בזבובים בשנות ה-20 של המאה הקודמת | American Philosophical Society / Science Photo Library

לערוך את הזבוב

בעוד שחיות מודל רבות חולקות קווי דמיון רבים יותר עם בני האדם בהשוואה לזבוב, המחקר על זבובים טומן בחובו יתרון ייחודי: ריבוי הכלים הגנטיים שכבר נכנסו לשימוש בזבובים, ומאפשרים לערוך את הגֵנים שלהם בקלות יחסית. אחד מאמצעי העריכה הגנטית הוא הזרקה של פלסמיד, מקטע DNA חיצוני לכרומוזום שמקורו בחיידקים, עוד בשלב העוברי. כיום חוקרים משתמשים בפלסמיד, שיכול להתאחות עם ה-DNA של התא עצמו, לשם החדרת גנים רצויים לתאים או ליצורים. בכל מחקר כזה חייבים לוודא שהמניפולציה הגנטית הצליחה לפני שמתקדמים לשלבים הבאים, שיכולים להיות, למשל, ריצוף ה-DNA או שכפול של מקטע ממנו באמצעות PCR.

גם אם העריכה הצליחה, אין בכך כדי להבטיח שהגן או המוטציה יעברו לדור הבא. הביצית ותאי הזרע של הזבוב, כמו אלו שלנו, מכילים רק חצי מהחומר התורשתי, ורק כשהם מתחברים בביצית המופרית נוצר עובר בעל מערך שלם של כרומוזומים. אם המוטציה התרחשה באחד הכרומוזומים, למשל זה שהזבוב קיבל מאביו, יכול להיות שדווקא הכרומוזום השני נטול המוטציה, שהזבוב קיבל מאימו, יהיה זה שיעבור לצאצא.

הסיפור מסתבך עוד יותר בשל מנגנון ביולוגי שנקרא שחלוף: תהליך שבו החומר התורשתי מתערבב, והוא אחת מהסיבות לכך שצאצאים להורים משותפים יהיו שונים זה מזה. בתהליך השחלוף שני הכרומוזומים התואמים (הומולוגיים) – אחד מהאם ואחד מהאב – מחליפים ביניהם מקטעים, וכך נוצרת שונות בין תאי הרבייה. בהתאם לתוצאות השחלוף, הגן או המוטציה שהוחדרו במחקר יכולים לעבור או לא לעבור לדור הבא. 

ריבוי הכלים הגנטיים שכבר נכנסו לשימוש בזבובים מאפשרים לערוך את הגֵנים שלהם בקלות יחסית. זבוב תסיסנית המחקר מתחת למיקרוסקופ | Shutterstock, abijana

דרך עוקפת-שחלוף

למרות מגבלות השחלוף, חוקרי תסיסנית המחקר פיתחו שיטה יעילה להפיק במהירות מוטציות אצל זבובים רבים לצורכי מחקר. כדי לשמר מוטציות מכוונות לאורך דורות של זבובים, הם יצרו כלי בשם "כרומוזום מאזן" (balancer chromosome), שמונע את תהליך השחלוף. בנוסף למוטציה הנחקרת, החוקרים החדירו לכרומוזומים המאזנים גם מוטציות שגורמות להופעת מאפיינים חיצוניים בולטים, ביניהם עיניים לבנות וכנפיים מסולסלות. אותם מאפיינים חיצוניים מאפשרים לזהות בקלות את הצאצאים שירשו את הכרומוזום המאזן, ואת המוטציה הרצויה.

בדוגמה הזו שנראית בתמונה, הזבובים יורשים מכל הורה כרומוזום מהונדס אחד, כך שלבסוף יראו שתיים מתוך שלוש וריאציות של גנים מהונדסים: וריאציה אחת, ״גן המטרה״ - מוטציה שעומדת במרכז המחקר, למשל צובעת תאי עצב באור ירוק; וריאציה שנייה יוצרת עיניים לבנות, בניגוד לצבע האדום השגרתי של עיני הזבובים, ונמצאת על כרומוזום מאזן; והווריאציה השלישית, שעל גבי הכרומוזום המאזן ההומולוגי, יוצרת כנפיים מסולסלות. 

נניח, לדוגמה, שלאבי הזבוב יש עיניים לבנות ותאי עצב ירוקים, ואילו לאימו עיניים לבנות וכנפיים מסולסלות. אצל האב, הגן לעיניים לבנות נמצא על כרומוזום אחד, ואילו הגן לתאי עצב ירוקים נמצא על הכרומוזום התואם לו. אותו דבר אצל האם: הגן לעיניים לבנות על כרומוזום אחד, וזה לכנפיים מסולסלות על התואם לו. כך, האב מעביר לצאצאיו או את הגן לעיניים לבנות או את הגן לתאי עצב ירוקים, אך לא את שניהם, וכמוהו גם האם עם הגנים שלה. זבוב שיורש משני הוריו עיניים לבנות לא יצליח לשרוד, שכן צירוף של שני כרומוזומים מאזנים מאותו הסוג, קטלני לזבובים.

 כעת אפשר יהיה לזהות את הצאצאים שירשו את המוטציה הרצויה לפי המראה שלהם: עיניים לבנות וכנפיים חלקות, או עיניים אדומות וכנפיים מסולסלות, שמעידות על נוכחות של כרומוזום מאזן, ולפיכך על היעדר שחלוף, כמו גם על נוכחותה של המוטציה הרצויה, הצובעת את תאי העצב. רק הזבובים האלה ייבחרו לשלבי ההמשך של המחקר.

בדור הבא, צאצאי הזבובים שנבחרו יקבלו את הכרומוזום מלבין-העיניים או את הכרומוזום נושא המוטציה המחקרית. תוך שני דורות כבר יהיו מאות, אם לא אלפים, של זבובים עם המוטציה שמעניינת את החוקרים.

לזבוב שיורש מאביו תאי עצב ירוקים ומאמו עיניים לבנות יהיו עיניים לבנות, תאי עצב ירוקים וכנפיים חלקות; לזבוב שיורש מאביו תאי עצב ירוקים ומאמו כנפיים מסולסלות יהיו עיניים אדומות, תאי עצב ירוקים וכנפיים מסולסלות; ואילו לזבוב שיורש מאביו עיניים לבנות ומאמו כנפיים מסולסלות יהיו עיניים לבנות, תאי עצב רגילים וכנפיים מסולסלות | שירה הולנד, על פי תמונה של Shutterstock, Panaiotidi

חוקרים זבובים, לומדים (גם) על בני אדם

כאשר מכליאים בין זכרים ונקבות נושאי מוטציות שונות אפשר להשפיע על הזבובים בקנה מידה גדול עוד יותר – למשל, ליצור צירופים של גנים מהונדסים, או למחוק רצפים גנטיים ובכך לפגוע בתאים מסוימים. כך, באמצעים גנטיים, פותחו אצל זבובים מצבים שמדמים מחלות של המוח, כמו פרקינסון, אלצהיימר וטרשת נפוצה. לחלק ניכר מהגֵנים שקשורים במחלות הללו קיימים גֵנים דומים או מקבילים גם אצל הזבוב; בעזרת עריכה גנטית, כמו הוספת מוטציה או מחיקה מלאה של הגֵן, אפשר "לקלקל" אותם. כך אפשר לברר איך אותו הגֵן, ספציפית, פוגע בזבוב, וחשוב מכך – לפתח דרכי טיפול בפגיעה. השערות שעולות בדרך הזו נבחנות בהמשך על בני אדם בדרכים לא פולשניות.

מחקר על זבובי תסיסנית המחקר יכול לשפוך אור מעניין לא רק על מחלות, אלא גם על התפתחות המוח ועל תהליכים שעלולים להפריע לה. בדומה לבני אדם, גם מוחותיהם של הזבובים משתנים לאורך חייהם. כשהם מסיימים את שלב הזחל ומתעטפים בגולם הם עוברים שינויים אנטומיים מרחיקי לכת, ביניהם שינויים בהתפתחות המוח, ובמעבר בין גולם לבוגר מוחם עובר גיזום עצבי (synaptic pruning) – הרס מכוון של קשרים עצביים, שמייעל את תפקוד המוח. גיזום עצבי מתרחש גם במוח האנושי, והאפשרות לבחון את התהליך הזה אצל הזבובים יכולה להרחיב את ידיעותינו על מחלות מסוימות. סכיזופרניה, למשל, מושפעת מגיזום עצבי מוגבר לפי חלק מהתיאוריות. 

נכון, כנראה שאין זבובים שחיים עם סכיזופרניה או אובחנו לאחרונה כחולי אלצהיימר; פגיעות מורכבות כאלה הן, ככל הנראה, ייחודיות לבני אדם. עם זאת, אפשר לבודד מתוך כלל התסמינים של המחלה מאפיינים ספציפיים, שכן קיימים אצל הזבוב, ולבחון אותם ביעילות. למשל, אפשר לבחון גֵנים או אזורים במוח שקשורים ללמידה ולזיכרון, ודרכם לחקור מחלות כמו אלצהיימר. ואכן, כאשר החדירו לזבובים מוטציה לגֵן הקשור באלצהיימר, נצפתה פגיעה בזיכרון קצר-הטווח שלהם שהחמירה עם הגיל, בדומה להתפתחות המחלה אצל בני אדם. 

מחקר על זבובי תסיסנית המחקר יכול לשפוך אור מעניין לא רק על מחלות, אלא גם על התפתחות המוח ועל תהליכים שעלולים להפריע לה. מיכלי גידול של הזבובים במעבדה | Shutterstock, Sundry Photography

מריח כמו זיכרון ישן 

לא פעם קשורים הזיכרון והלמידה של הזבוב דווקא לחוש הריח. חוש הריח של הזבובים מחודד במיוחד, ולכן מקובל להשתמש בו כדי לבחון את היכולות הללו אצל הזבובים בעזרת תהליך של התניה קלאסית. כך מלמדים את הזבובים לקשר בין ריח מסוים לתגמול רצוי: הזבוב נחשף לריח מסוים, ולצידו מאפשרים לו ללגום טיפת מי סוכר. לאחר מכן מציגים לו את הריח השני, הפעם ללא תגמול. חוזרים על הפעולה שוב ושוב, ולבסוף בודקים: האם הזבוב למד? לשם כך מניחים את הזבוב במבוך בעל שתי זרועות, שכל אחת מהן מדיפה את אחד מהריחות שאליהם הוא נחשף. אם הוא בוחר באופן קבוע לפנות לכיוון הריח שבעבר הוצמד למי הסוכר, סימן שהוא למד את השיעור. 

במוח שלנו ישנם אזורים בעלי התמחויות ספציפיות, והמבנה של חלק מהם יכול להשתנות מעט בעקבות הפעילות היומיומית שלנו. אזור ההיפוקמפוס, למשל, שקשור לזיכרון ולהתמצאות במרחב, התברר כגדול יותר, או מחובר לחלקי מוח אחרים באופן ענף יותר, אצל אנשים בעלי זיכרון מפותח מאוד ואצל אנשי מקצוע העוסקים בהתמצאות במרחב. גם בעלי חיים אחרים מתמחים בפעילויות ייחודיות, שמתבטאות בין היתר באזורי מוח בעלי נתח גדול יותר מתוך מערכת העצבים. אחד האזורים הבולטים אצל הזבוב בהקשר לזיכרון וללמידה נקרא גוף הפטריה (Mushroom body), והוא מתמחה בלמידה על בסיס ריח. כלי מחקר מסוימים, כמו דימות סידן (Calcium imaging), מאפשרים למדוד פעילות עצבית שמתרחשת תוך כדי למידה. אפשר גם לסמן תאים ספציפיים בצבע אחד (שניתן לאיתור במיקרוסקופ) ותאים שמתקשרים עימם בצבע אחר, וכך לגלות את החיבורים בין התאים. מחקרים כאלו אפשר לעשות בקלות על זבובים, ואפשר ללמוד מהם גם על למידה של בעלי חיים אחרים, כולל בני אדם. 

זבובי תסיסנית המחקר מפגינים התנהגויות נוספות, כמו חיזור ומאבקים בין יריבים. מאבקים כאלה מתרחשים לרוב בין שני זכרים כאשר יש בנמצא משאבים מוגבלים, כמו נקבה מוכנה לרבייה. הנטייה הזו של הזבובים מספקת לחוקרים הזדמנות ללמוד על המנגנונים במוח שקשורים לאגרסיביות, על הבדלי אגרסיביות בין זכרים לנקבות ובין צעירים לבוגרים, ועל הפעילות המוחית שאחראית להבדלים האלה – וכך להבין טוב יותר לא רק זבובים, אלא גם את עצמנו.