ריפוי גֵני: ההבטחה הלא ממומשת

שלושים שנה חלפו מאז האדם הראשון שטופל בשיטת הריפוי הגֵני, אך היא עדיין לא נכנסה לשימוש נרחב מחוץ למעבדה. במקום זה היא הספיקה לעורר סערה בקרב חוקרים, רופאים וחולים וחוותה עליות ומורדות במשך השנים.

על מה ולמה המהומה? כדי להבין זאת עלינו להיכנס אל אחד המקומות השמורים ביותר בתא החי, גרעין התא, שם אצור כל המידע על התכונות שלנו במולקולות DNA הכוללות גנים. מחלות רבות נובעות מגן פגום שגורם למחלה, ובתהליך הריפוי הגני מכניסים לתא גן תקין שמחליף את הגן הפגום או מפצה על קיומו.

נגיפים בשירות המדע

לא פשוט להכניס גֵנים לתוך התא וצריך לעבור כמה מכשולים בדרך, ראשית יש לעבור את הממברנה, הקרום החיצוני שעוטף את התא ופועל כמו "סלקטור" קשוח, ממש כמו זה שעומד בכניסה למועדון. גם אחרי שכבר הצלחנו להיכנס, עלינו עוד לוודא שהגֵן שלנו יצליח לעבור עוד ממברנה, זו העוטפת את גרעין התא. למשימה הבלתי אפשרית הזאת רצוי לשכור את שירותיו של מתנקש מנוסה, שמיליוני שנות אבולוציה הכשירו אותו היטב למשימה – הנגיף.

במשך דורות רבים שכללו הנגיפים את היכולת שלהם להחדיר את הגנים שלהם לתאים מאכסנים כדי להשתלט עליהם. מדענים שגילו את היכולת הזו הבינו שאפשר לנצל אותה גם כדי לתקן גנים פגומים. לשם כך הוצע להשתמש בשני סוגים של נגיפים.

הסוג הראשון הם נגיפי ה-RNA מקבוצת הרטרו, שמסוגלים להחדיר גנים ביעילות לתאים רבים. הם מנצלים את העובדה שכאשר התא המאכסן מתחלק, הממברנה של גרעין התא נעלמת, ואז הגן הנגיפי יכול להגיע ל-DNA של התא, להשתלב בו ולהישאר שם יציב לאורך זמן. החיסרון העיקרי של הנגיפים האלה הוא שהגנים שלהם משתלבים בחומר הגנטי של התא במקומות אקראיים ולכן עלולים לפגוע בגן תקין אחר ולגרום לסרטן ולמחלות אחרות.

סוג נוסף הם נגיפי האָדֶנוֹ, שאינם מחדירים את הגנים שלהם לתוך ה-DNA של התא המאכסן. במקום זאת הגן המוחדר נשאר כיחידה עצמאית בתוך התא. כך נמנעת הסכנה לפגיעת בגן חיוני אחר, אך זה גם חסרונם של נגיפי האדנו – כשהתא יתחלק, הגן המוחדר לא יעבור לתאי הבת שייווצרו בחלוקה.  

בשני המקרים מחדירים לנגיף את הגן התקין שאנו רוצים להכניס לתא, ומרוקנים מהנגיף את כל הגנים שלו שגורמים למחלות. כך אפשר לוודא שהנגיף יעשה רק את השירות עבורנו, בלי להזיק לתאי הגוף. את הנגיפים אפשר להזריק ישירות לאיבר המטרה או להוציא תאים מגופו של החולה, להדביק אותם בנגיפים המהונדסים בתנאי מעבדה ולאחר מכן להזריק אותם בחזרה לחולה.

אפשר לבצע ריפוי גני על תאי גזע, כלומר תאים שמהם מתפתחים סוגים שונים של תאים, וכך להבטיח שהגן המתוקן יעבור לדורות הבאים של התאים ולרקמות שונות כאשר תאי הגזע יתחלקו. לעומת זאת בתאים שכבר התפתחו לסוג מסוים (המכונים תאים סוֹמַטִיים), ויכולת החלוקה שלהם נמוכה יותר משל תאי גזע, הגן לא יבוא לידי ביטוי בדור הבא. ההבדל הזה משמעותי מאוד, שכן נכון להיום החוק במדינות רבות מתיר לבצע ריפוי גני רק בתאים סומטיים.

ההבטחה מתממשת

כבר בשנת 1952 חשף ניסוי בחיידקי סלמונלה שעשו ג'ושוע לדנברג (Lederberg) ונורטון זינדר (Zinder) את היכולת של נגיפים להעביר DNA בין חיידקים. הגילוי הזה הוליד את הרעיון להשתמש בהנדסה גנטית של נגיפים לטיפול במחלות גנטיות. הרעיון פותח במאמר משפיע של אדוארד טאטום (Tatum) כבר ב-1966, אבל רק כעבור 14 שנה הפך לראשונה למציאות.

ב-1980 ניסה החוקר מרטין קליין (Cline) את שיטת הריפוי הגני בבני אדם. שנים מספר לפני כן הצליח קליין להחדיר גן זר לתאי גזע עכבריים והראה שהם הצליחו לאכלס מחדש את מח העצם של העכברים. הפעם הוא קבע לו למטרה לטפל במחלה התורשתית בטא תלסמיה, שגורמת לאנמיה חריפה בבני אדם.

קליין החל לטפל בשני חולים, מאיטליה ומישראל. הוא לקח משניהם תאי מח עצם והדביק אותם בנגיפים מהונדסים שלתוכם הוחדר עותק של הגן התקין שאמור לפצות על פעילותו של הגן גורם המחלה. בהמשך התברר שהוא ביצע את הניסוי בלי שקיבל אישור לניסוי בבני אדם, ולכן פוטר מאוניברסיטת קליפורניה בתוך פולמוס סוער. הניסוי עצמו נכשל ולא הצליח להביא לביטוי של הגן התקין אצל החולים, אך גם לא הרע את מצבם. התנהגותו שלוחת הרסן פגעה באמון הקהילה המדעית בתחום והביאה להידוק תקנות הניסויים הקליניים מתוך כוונה להגן על המשתתפים.

הניסוי הקליני הראשון המאושר בריפוי גני נעשה בבני אדם ב-1990. המטופלים היו שני ילדים שסבלו ממחלת כשל חיסוני משולב חמור (SCID) שבה תאי מערכת החיסון אינם מתפתחים כראוי ומותירים את החולה חשוף לזיהומים. בטיפול הוכנס עותק של הגן התקין לתאי דם לבנים שנלקחו מדמם, בתקווה לפצות על המחסור בגן הפגום. תוצאות הטיפול לא היו חד משמעיות ויעילותו הוטלה בספק, אך הוא היה יריית הפתיחה ועד מהרה החלו עוד ועוד ניסויים בריפוי גני בכל רחבי העולם.

מחקרים חלוציים. שלושה מפורצי הדרך לריפוי הגני: לדרברג (מימין), זינדר וטאטום | צילומים: Science Photo Library, Nobelprize.org

אובדן שליטה

אף על פי שתוצאות הניסויים לא הצדיקו את כל התקוות שתלו בהם, התחום היה במגמת שגשוג ופריחה עד 1999, עם מותו הטראגי של ג'סי גלסינגר (Gelsinger) במהלך טיפול בריפוי גני. גלסינגר סבל ממחלת עיכול נדירה הנובעת ממחסור באנזים המיוצר בתאי הכבד. הרופאים השתמשו בנגיף מסוג אדנו, שאינו נחשב מסוכן לאדם וגורם בדרך כלל בעיקר זיהומים קלים בדרכי הנשימה. הרופאים החליטו להזריק כטריליון נגיפים מהונדסים ישירות לכבד של גלסינגר, שם נמצאים תאי המטרה שאמורים לייצר את האנזים החסר.

הנגיפים נכנסו כמתוכנן לתאי הכבד אבל בדרך הדביקו גם תאים ממערכת החיסון, שגרמו למערכת החיסון של גלסינגר להגיב בפראות ולחסל כל תא שנדבק בנגיף. גלסינגר מת ארבעה ימים לאחר מכן מקריסת מערכות כללית. התגובה הפראית של מערכת החיסון הפתיעה את החוקרים, שאמנם ידעו שהנגיף עלול לעורר תגובה חיסונית, אבל לא שיערו שתהיה כל כך חמורה. בדיעבד הבינו שכמות הנגיפים שהוזרקה הייתה גדולה מדי.

גלסינגר לא היה הקורבן הטראגי האחרון שגבו הניסויים בריפוי גֵני. בשנת 2000 ניסו חוקרים מצרפת לטפל בריפוי גני בקבוצה של ילדים שנולדו עם כשל חיסוני משולב חמור (SCID). בתחילה הראה הטיפול תוצאות מבטיחות, כשחלק מהילדים החלו לבטא את הגֵן התקין ונרפאו ממחלתם. אולם בחלוף כמה שנים חזרו חלקם לבית החולים, הפעם בגלל סרטן הדם שהתפתח בגופם.

בדיעבד התברר שהאשמה טמונה בנגיף הרטרו שבו השתמשו החוקרים כדי להחדיר את הגן לגוף הילדים. הנגיף אכן החדיר בהצלחה את הגן ל-DNA של התא, אך הוא נכנס באקראי לאתר ב-DNA שבו הוא הפעיל גן מעודד סרטן. כך קרה שהחולים הגיעו לטפל במחלה אחת ויצאו עם מחלה קטלנית אחרת.

מחליפים נגיפים

הכישלונות הצורבים והמוות המיותר של חולים חייב את החוקרים לעצור ולנסות להבין יותר לעומק את המנגנונים התאיים, כדי לוודא שמקרים כאלו לא יחזרו על עצמם בעתיד. בינתיים ההתקדמות בתחום נעצרה והוא לא מיצה עדיין את מלוא פוטנציאל הריפוי הטמון בו.

החוקרים, למודי כישלונות, החלו לחפש נגיפים אחרים שיספקו לחולים פתרונות טובים יותר. הם התמקדו בנגיפי אדנו שאינם גורמים למחלות אצל בני אדם ומדביקים רק רקמות ספציפיות בגוף. כך אפשר לבחור את הנגיף המתאים לאיבר הרצוי, להזריק אליו כמות קטנה יחסית של נגיפים ולהפחית את הסיכון לתגובה חיסונית חריפה.

במקום נגיפי הרטרו, שגרמו להתפתחות סרטן בתאים, פנו החוקרים לנגיף ה-HIV שאמנם יצא לו מוניטין רע (בצדק) בגלל מחלת האיידס, אבל כשמרוקנים אותו מכל הגנים מחוללי המחלה הוא הופך למועמד טוב לריפוי גני. הנגיף שייך למשפחה של רטרו-וירוסים הקרויה לֶנטי-וירוסים, אשר יש להם יכולת הדבקה טובה יותר, בטיחות גבוהה יותר מבחינת החדירה לגנום, וכן הם מסוגלים  להתחמק ממערכת החיסון בלי לעורר תגובה חיסונית מזיקה.

שימוש נכון בהם יכול להיות הפתרון לריפוי גני מוצלח. נגיפי HIV ברקמת לימפה | צילום: Science Photo Library

עתיד מבטיח ואפל

עם הרחבת הידע בתחום מגיעים גם יותר ויותר סיפורי הצלחה, טיפול בריפוי גני החזיר לחולים בעיוורון תורשתי את ראייתם. טיפולים בחולי המופיליה (ליקוי בקרישת הדם), בחולי מחלת שרירים תורשתית ואפילו בחולי סרטן מראים תוצאות מעודדות, ואפשר לקוות שיביאו את הריפוי הגני בחזרה אל אור הזרקורים.

לצד השיפורים שמציעים החוקרים בנגיפים, תגלית פורצת הדרך של מערכת עריכת הגנים קריספר (CRISPR) מעוררת בשנים האחרונות תקווה ששיטת הריפוי הגני תהיה זמינה בקרוב לא רק בניסויים קליניים, אלא תהפוך לטיפול רפואי מן המניין. חוקרים כבר הצליחו לתקן באמצעותה עוברים אדם שנשאו מוטציה גנטית, אך עם הצלחה חלקית. בנוסף אושר הניסוי הקליני הראשון שישתמש בקריספר לטיפול בסרטן בבני אדם.

היתרון הגדול של המערכת הזו היא הספציפיות שלה. בניגוד לנגיפי הרטרו, שמכניסים את הגן למקום אקראי ב-DNA, מערכת קריספר מסוגלת להכניס את הגן הרצוי למקום שנבחר עבורו, בלי לעורר גנים מעודדי סרטן. ייתכן כי בעתיד מערכת קריספר תהפוך לשיטה המועדפת לריפוי גני, אך היום נעשה שימוש בווירוסים כדי להפעיל את המערכת בתאים, כך שבסופו של דבר המערכת ה"ישנה" וה"חדשה" ישלבו זרועות לטובת הריפוי הגני.

שיטת הריפוי הגני עברה טלטלות רבות שנהגתה לפני 51 שנה. היא העניקה מזור לחולים מסוימים אך גם הביאה למותם הטראגי של אחרים. כך או כך, אין ספק שהיא טומנת בחובה את תקוותו הבסיסית של האדם לרפא חוליים שעד כה נחשבו חשוכי מרפא. עם התקדמות המדע והתגליות החדשות אין ספק ששיטת הריפוי הזו תיכנס בשנים הבאות לסל הטיפולים הזמינים לחולים, אך גם תיצור דילמות מוסריות רבות ואולי אף תפתח צוהר לעולמות אפלים שבהם האדם שולט בגנים כמו מפעילי בובות על חוט.

צפו בסרטון קצר (באנגלית) על ריפוי גני: