כשהבקרה על מערכת החיסון של המוח משתבשת

מיקרוגלייה הם התאים שמרכיבים את מערכת החיסון המוחית. במצב תקין הם מבצעים תחזוקה שוטפת שחיונית לתפקודו, אך בנוכחות מחוללי מחלה הם מתחילים לבלוע ביתר שאת מחוללי מחלות ולייצר מולקולות וקולטנים לתקשורת עם תאים אחרים. המעבר הזה עלול לגרום נזק לרקמות בריאות – תהליך בלתי הפיך כשמדובר במוח, כיוון שתאי העצב אינם יכולים להתחדש בדרך כלל. מאמר סקירה חדש של מיכל שוורץ ועדו עמית ממכון ויצמן למדע מגלה כי מנגנוני הבקרה שמרסנים את הנזק הזה מורכבים יותר מכפי שחשבנו עד כה.

אחד המנגנונים לבקרה על הפעילות החיסונית במוח הוא הבידוד של מערכת העצבים ממחזור הדם: נוסף על מחסום הדם-מוח, שמגביל כניסת תאים ממערכת החיסון למוח, קיים גם מחסום שמבודד את הנוזל המוחי-שדרתי מהדם, ומחסום נוסף בקרום המוח. בזכות כל אלה יש בדרך כלל במערכת העצבים המרכזית רק מעט תאי דם לבנים שיכולים לעורר את מערכת החיסון המוחית. אולם כשהמחסומים הללו נפרצים, למשל במהלך שבץ מוחי, דימומים או מחלות אוטו-אימוניות, תאי המיקרוגלייה מגיבים בעוצמה, שמחריפה את המחלה.

מנגנון נוסף הוא בקרה על שעתוק גֵנים במיקרוגלייה. הבקרה הזאת תלויה במולקולה בשם TGF-b, שמשמשת לתקשורת של מערכת החיסון עם מערכות אחרות. אצל עכברים שהמולקולה הזאת חסרה אצלם  נמצאו ליקויים בביטוי של גנים במיקרוגלייה במהלך התגובה החיסונית, מוות של תאי עצב, ירידה בגמישות הצמתים בין תאי עצב (סינפסות) וכן ליקויים מוטוריים.

בנוסף, גם גורמי גדילה עצביים (חומרים שמעודדים צמיחת תאי עצב) ומוליכים עצביים יכולים לווסת את התגובה החיסונית. לדוגמה, כאשר הקולטנים למוליכים העצביים גאבה, אדרנלין ואצטילכולין מופעלים, הם מדכאים את התגובה החיסונית.

כשהבקרה משתבשת

אצל אנשים זקנים, או כאלה שסובלים ממחלות ניוון עצבי, חלק ממנגנוני הבקרה על פעילות המיקרוגלייה יוצאים מאיזון. השיבוש הזה מאיץ את קצב היעלמות הסינפסות ומפחית במקביל את הבליעה של צברי חלבונים רעילים שגורמת ולכן מביא להצטברות רעלנים. זה בתורו אחד המאפיינים של מחלות ניווניות שמתבטאות בירידה בתפקוד השכלי. הסיבה לפעילות הלא סדירה של המיקרוגלייה אינה ברורה, אבל אחד ההסברים הוא שתאי עצב זקנים מפרישים פחות חלבונים שמסוגלים לדכא את מערכת החיסון המוחית.

במצבים שבהם נגרם נזק למוח, מנגנוני הבקרה על המיקרוגלייה עלולים להקשות על תאי מערכת החיסון המוחית להתמודד עם הנזק. לפי השערה אחת, עד שתאי המיקרוגלייה מתרגלים למצב המחלה ומחלישים את מנגנוני הבקרה, מאוחר מדי לתקן את הנזק שכבר נגרם למערכת העצבים. אחד הפתרונות לכך הוא לחסום את מנגנוני הבקרה הללו בשלבים מוקדמים של המחלה, או לחלופין לחשוף את מערכת החיסון לגירוי שיעורר אותה במידה חזקה די הצורך כדי להתגבר עליהם.

אחד האמצעים לכך יכול להיות LPS – מחולל מחלות שנמצא בחיידקים, שכאשר עוררו באמצעותו את מערכת החיסון  הוא שיקם את יכולתם של תאי המיקרוגלייה לבלוע עמילואידים – צברי חלבונים רעילים שמופיעים אצל חולי אלצהיימר.

לעומת זאת, נראה שההשפעה של השבתת הגֵן CX3CR1, שמדכא את פעילות המיקרוגלייה, תלויה בשלב המחלה: במחקר משנת 2016 בעכברים מהונדסים שהגן הזה הוסר מהתאים שלאם, נמצא שיפור בתנועה של עכברים שסבלו מפגיעת ראש, אך רק בימים הראשונים שאחרי הפגיעה. לעומת זאת, מצבם היה חמור יותר כשבדקו שוב יותר מחודש לאחר מכן. דפוס דומה, של שיפור בטווח הקצר והחמרה בטווח הארוך נראה גם כשהסתכלו על הנזק למוח. כך שנראה שהפעלה של התגובה החיסונית מועילה בשלבים הראשונים אחרי פגיעת ראש, אך עלולה להזיק לאחר מכן.

לאחרונה התפרסם בכתב העת "Cell" מחקר של מיכל שוורץ ועדו עמית, שאפיינו אוכלוסיות תאים שונות של מערכת החיסון המוחית אצל עכברים חולי אלצהיימר, על סמך הבדלים בהפעלת גֵנים שונים בכל תא ותא. כך התגלה אצלם סוג חדש, נדיר יחסית, של מיקרוגלייה שלא היה ידוע קודם. התאים האלה נקראים "מיקרוגלייה שקשורים למחלות" (Disease Associated Microglia). בתאים הללו הגֵן CX3CR1 מתבטא פחות, ונמצאו בהם הרבה חלקיקי עמילואידים, כך שנראה שהם יכולים לבלוע עמילואידים ואולי אף להגביל את הניוון העצבי.

אם כן, נראה שהשאלה אם דיכוי מנגנוני הבקרה של המיקרוגלייה מועיל או מזיק לחולים תלויה לא רק בשאלה מתי נעשה הדיכוי הזה, אלא גם באוכלוסיית תאי המיקרוגלייה הספציפית שדיכאנו אותם.  אלו שתי דוגמאות לכך שהבנה טובה ומעמיקה יותר של נקודות הבקרה של המיקרוגלייה תוכל לתרום בעתיד למציאת תרופות יעילות יותר למחלות ניווניות של המוח.