לאשכנזים יש דיסאוטונומיה משפחתית, ליוצאי עירק תסמונת קוסטאף ואצל הבדואים שכיחה דווקא CIPA. קהילות מסתגרות, נישואי קרובים וסחף גנטי הפכו את ישראל למאגר בלתי נדלה של מחלות תורשתיות. למה זה קורה דווקא כאן?

אוכלוסיית ישראל מורכבת מקהילות רבות. הרוב היהודי בארץ מפולח ליוצאי צפון אפריקה, יוצאי מדינות ערב אחרות, אשכנזים, אתיופים, קווקזיים ועוד. המיעוט הלא יהודי מפולח אף הוא – ערבים מוסלמים ובדואים, ערבים נוצרים, דרוזים ועוד. לכל אחת מהקהילות הללו יש מחלות גנטיות ייחודיות להן, שנדירות הרבה יותר אצל האחרות. הדבר נכון לקבוצות אתניות גדולות יחסית כמו היהודים האשכנזים, וגם לחמולות קטנות המאכלסות כפרים ערביים קטנים. איך בדיוק זה קורה?

נישואין בין קרובים מדרגה ראשונה – אח ואחות או אם ובנה – נחשבים לטאבו מוסרי כמעט בכל התרבויות האנושיות. אפשר להניח שכבר בראשית האנושות הבחינו בני האדם שצאצאים לזיווגים כאלה נוטים להיוולד עם מומים קשים. מכאן השליכו הקדמונים שהזיווג הזה בלתי מוסרי. בלי ידיעתם, לאיסור שהם קבעו יש בסיס ביולוגי ברור, שנובע מתופעת המגוון הגנטי.

את תוצאות הזיווג בין קרובים מדרגה ראשונה הבינו מיד, אולם קבוצות רבות בחרו בכל זאת באסטרטגיה גנטית שגויה אחרת – התבדלות והתרבות בתוך הקהילה, או "אנדוגמיה". השיטה נבחרה בשל שלל גורמים תרבותיים, ומעל לכול הרצון לשמור על לכידות הקהילה ועל המשכיות בתוכה, אך היה לה מחיר – היא הקטינה את המגוון הגנטי והעלתה את הסבירות להופעתן של מחלות תורשתיות. למעשה, מנקודת מבט גנטית ואבולוציונית טהורות, האסטרטגיה העדיפה היא אקסוגמיה, כלומר "ערבוב" בין פרטים מקהילות שונות ורחוקות.

על מוטציות ואללים

בגוף האדם יש כעשרים אלף גנים שמעצבים את כל התכונות שלנו. לגנים הללו יש גרסאות שונות, הקרויות אללים, שנוצרות דרך שינויים אקראיים בקוד הגנטי, או "מוטציות". כל גן יכול להופיע בגרסאות רבות וכל אדם הוא פסיפס של האללים השונים שקיבל מהוריו. לרוב האללים השונים נושאים את הקוד ליצירת חלבונים שפעילותם נורמלית, אולם, לעיתים נוצרים אללים שונים מאוד שיוצרים חלבונים פגומים.

הרבה פעמים אדם יכול לשאת אלל פגום כזה בלי לדעת מכך ובלי שהדבר ישפיע עליו כלל. הסיבה היא שרוב הגנים שלנו מופיעים בגוף בשני אללים שונים – אחד שהגיע מהאם והשני מהאב. בדרך כלל ההשפעה המזיקה של האלל המוטנטי תמוסך על ידי האלל ה"בריא", שמסוגל לקודד חלבון תקין. אלל מוטנטי כזה, שנשאר רדום בלי להתבטא בתכונה חיצונית, נקרא אלל רצסיבי.

אולם מה קורה כאשר שני בני הזוג נושאים את אותה גרסה פגומה של גן? מכיוון שכל אחד מהם מוריש אלל אחד לבנו או לבתו, קיים סיכוי של 1:4 שילד שייוולד יישא שני אללים רצסיביים. במצב כזה לא יהיה לו מה שיפצה על האלל הפגום והוא ייפתח מחלה.

הסיכוי לכך ששני בני הזוג יישאו אלל רצסיבי גבוה משמעותית בנישואי קרובים לעומת נישואין בין בני זוג שאינם קרובי משפחה, והסיכון הזה הולך ופוחת ככל שהקרבה בין בני הזוג קטנה יותר. במילים אחרות – אם שני בני הזוג דומים מדי גנטית, הם עלולים להוליד צאצא חולה. אם האוכלוסייה קטנה מאוד, ואיננה "מתערבבת" עם קבוצות אחרות, היעדר מגוון גנטי עלול להעמיד אותה בסכנה. זה למשל מה שקורה אצל כלבים גזעיים.

לא כל המחלות הגנטיות נגרמות רק ע"י שילוב של שני אללים רצסיביים. תסמונת הX  השביר מתבטאת בעקבות חזרות של רצף קצר בגן הקרוי FMR1, המצוי על כרומוזום X. במצב נורמלי, רצף זה מופיע על פני הגן כחמישים פעם. אולם, בעקבות מוטציות מופיעים אללים של הגן שבהם מספר החזרות עולה הרבה יותר מכך, ובמצב של יותר ממאתיים חזרות הגן עשוי ליצור חלבון מוטנטי שגורם למחלה. במקרה זה, מה שמכתיב את המחלה הוא כמות החזרות ולא השילוב בין שני אללים. 

בנוסף יש גם מחלות הנגרמות על ידי אללים דומיננטיים – כלומר די בגרסה אחת שלהם כדי לגרום את המחלה. אצל יהודים ממוצא לובי, למשל, אלל דומיננטי אחד מגביר את השכיחות של מחלת הפרה המשוגעת (מחלת קרויצפלד-יעקב) לעומת כלל האוכלוסייה. עם זאת, זו עדיין מחלה נדירה מאוד והשכיחות של גרסת הגן הגורמת לה בקרב יהודי לוב עומדת על אחד ל-24 אלף בלבד.

קבוצה קטנה וסגורה

זיווג בין שני נשאים של מוטציות רצסיביות יוביל לצאצא חולה במחלה תורשתית. על פי רוב הצאצא החולה לא יעמיד צאצאים בעצמו, כיוון שהוא ימות צעיר, יהיה עקר או פשוט יתקשה למצוא זיווג. ברירה טבעית הלכה למעשה. אפשר אם כך לתהות איך אללים מוטנטיים נוצרו מלכתחילה, כיצד הם מנציחים את עצמם, ומדוע הם לא נעלמים?

תופעה בסיסית בגנטיקה של אוכלוסיות קטנות, היא הסחף הגנטי – תופעה של שינוי אקראי בשכיחות האללים בתוך האוכלוסייה. אם האוכלוסייה ההתחלתית קטנה ובעלת מגוון גנטי מוגבל, בתוך דורות מעטים מתקבעת בה שכיחות של תכונות שתהיה שונה מאוד הן מהאוכלוסייה ההתחלתית והן מהמין כולו.

דוגמא לסחף גנטי היא אפקט המייסד: כשקבוצה קטנה של אנשים ניתקת מאוכלוסייה גדולה יותר ונודדת למקום חדש, מייסדי המושבה החדשה הם בעצם דגימה מקרית של שכיחות מסוימת של אללים. המושבה החדשה והמבודדת מתבדלת ומתרבה בתוך עצמה, עוברת סחף גנטי מהיר ובתוך כמה דורות כבר מתקבעות בה תכונות שונות מאוד מהקבוצה שממנה היא יצאה במקור.

לתופעה הזאת יש שתי משמעויות עיקריות. הראשונה היא מעין "זן" חדש של בני אדם בעלי הרכב גנטי ייחודי. דוגמה לכך היא הדרוזים בישראל. על פי המסורת הדרוזית, במאה ה-11 נפתח חלון הזדמנויות להצטרף לעדה, ומרגע שהוא נסגר חברי העדה נישאים רק עם דרוזים אחרים. ואכן, ב-40 הדורות שחלפו מאז התקבעה בקהילה הדרוזית גנטיקה ייחודית להם.

המשמעות השנייה, הקריטית מבחינת מחלות תורשתיות, היא שכך מתקבעים אללים מוטנטיים נדירים בתוך הקבוצה. לדוגמה, כת האמיש נוסדה במדינת פנסילבניה בארצות הברית במאה ה-18. באוכלוסייה המקורית המצומצמת של מייסדי הכת היו שני נשאים של אלל מוטנטי בגן בשם ECV, הגורם לתסמונת אליס-ואן קרוולד המתבטאת בגמדות. סחף גנטי הפיץ את האלל הזה בקרב בני ובנות הכת, ומאז ועד היום המחלה הזו כמעט ייחודית לאמיש – שכיחות גרסת הגן הגורמת למחלה אצלם עומדת על שבעה אחוזים, לעומת 0.1 אחוז בלבד באוכלוסיית ארצות הברית כולה.

תופעה דומה היא שכיחות מקרי החירשות באי מרתה'ס ויניארד (Martha’s Vineyard) בארצות הברית. מאז תועד החירש הראשון באי בשנת 1694, שיעור החירשות עלה עד כדי כך שהתושבים פיתחו שפת סימנים ייחודית לאי.

דוגמה אחרת היא תופעת עיוורון הצבעים המלא באי הזעיר פינגלאפ (Pingelap) באוקיינוס השקט, שתיאר בזמנו הנוירולוג המפורסם אוליבר סאקס. מבין 250 תושבי האי, עשרה אחוזים אינם רואים צבעים כלל, לעומת 0.003 אחוז בלבד בארצות הברית כולה. במקרה הזה ידוע כי ב-1775 תקפה את האי סופת טייפון ורבים מהתושבים נספו בה. עשרים הניצולים הקימו מחדש את אוכלוסיית האי, ואחד מהם, שהיה כנראה מנהיג הקהילה, היה נשא של האלל המוטנטי הגורם להפרעה. אפקט צוואר הבקבוק הזה גרם לצניחה במגוון הגנטי באי בעקבות ירידה חדה במספר הפרטים באוכלוסייה.

אפיון גנטי של קהילות יכול לסייע לא רק במניעת מחלות, אלא גם בהתחקות אחר שורשיהן. מעבדה גנטית | צילום: Shutterstock
אפיון גנטי של קהילות יכול לסייע לא רק במניעת מחלות, אלא גם בהתחקות אחר שורשיהן | צילום: Shutterstock

הגנטיקה של היהודים

מחקרים רבים בשנים האחרונות מוקדשים לגנטיקה של קבוצות אתניות. המחקרים מתמקדים לרוב בשני היבטים עיקריים – אפיון הגנים הייחודיים לקבוצה והתחקות אחורה אל תחילת השושלת, לאוכלוסייה המקורית של המייסדים.

מעבר לגניאולוגיה (חקר מוצא האוכלוסיות) למחקרים האלה יש חשיבות גם במציאת גנים הגורמים למחלות ובהבנת פעולתם. מחקרים כאלה שחקרו את הגנום של קבוצות אתניות יהודיות הגיע למסקנות שנויות מאוד במחלוקת. הקונצנזוס בקרב חוקרי הגנטיקה היהודית הוא שלרוב היהודים יש בסיס גנטי משותף וייחודי, אך יש חוקרים, כגון ערן אלחייק, שטוענים שאין הבדל גנטי רב בין יהודים ללא יהודים, כלומר שהיהודים השתלבו באוכלוסיית המדינות שבהן חיו ונטמעו בה. בלי להתעמק בכך, אפשר למצוא עדויות שלפחות במהלך האלף השני לספירה עדות היהודים התרבו בקבוצות מבודלות ומבודדות בדומה לאפקט צוואר הבקבוק.

במחקר שהוביל איציק פאר מאוניברסיטת קולומביה נמצא כי מוצא היהודים האשכנזים הוא מקבוצה של כ-350 פרטים בלבד, שחיו לפני 800-600 שנה. במחקר של קרל סיקורסקי מהטכניון נמצא כי בכרומוזום המין הזכרי, כרומוזום Y, יש סמנים גנטיים האופייניים לשושלת הכהנים, ומשותפים לאשכנזים וספרדים גם יחד. במחקר שערכו גיל עצמון מקולג' אלברט איינשטיין והארי אוסטר מאוניברסיטת ניו יורק נמצא כי לכל העדות היהודיות מאירן, עירק, איטליה, טורקיה, יוון ואשכנז יש חותמת גנטית ייחודית, המשתנה מקהילה לקהילה ושונה מהאוכלוסייה הכללית שבה הן חיות. במחקר נוסף מצא אוסטר חותמות גנטיות ייחודיות גם לקהילות יהודי צפון אפריקה.

מהמחקרים האלה ומההיסטוריה היהודית המתועדת עולה כי הקהילות היהודיות לא התערבבו כמעט עם האוכלוסייה המקומית, כנראה בעיקר מטעמי דת ומתוך רצון לשמור על מרקם החיים היהודי בגולה. בתנאי בידוד כאלה לא רק נישואי קרובים משמרים את האללים המוטנטיים אלא גם נישואין בתוך הקהילה.

במידה רבה הבידוד הגנטי נשמר גם במדינת ישראל בתחילת דרכה, שכן נישואין בין-עדתיים לא היו מקובלים בה בשנים הראשונות לקיומה, ונישואין בין-דתיים נחשבים חריגים עד היום. עם זאת, עם השנים מצטמצמים שיעורי נישואי הקרובים בתוך הקהילות היהודיות וגם הנישואים בתוך הקהילה. המשמעות היא שהאוכלוסייה היהודית בישראל מעשירה בהדרגה את המגוון הגנטי, דבר שבפני עצמו יסייע לצמצם את שכיחות המחלות התורשתיות.

באוכלוסיות קטנות יותר, כמו הבדואים בנגב, הקהילות הרבה יותר בדלניות ומקובלים בהן גם נישואי קרובים, מה שמצמצם עוד יותר את המגוון הגנטי. דוגמאות קיצוניות יותר הן כפרים ערביים שהקימו משפחות בודדות – חמולות. כאן מתרחש "אפקט מייסד" קיצוני, משום שאוכלוסיית החמולה ייחודית לכל כפר, כך שלכל מקום יש מחלות גנטיות המאפיינות אותו. כלומר בתוך תת-האוכלוסייה הגדולה של הערבים המוסלמים יש עוד תתי-אוכלוסיות וקהילות שמתאפיינות במחלות ייחודיות.

מחלות "יהודיות"

אם כן מהן אותן מחלות גנטיות ייחודיות לעדות? על פי רוב הן מחלות סיסטמתיות, כלומר פוגעות בכל הגוף, לרוב כבר בילדות המוקדמת. רבות מהן הן מחלות עצביות או מחלות מטבוליות שפוגעות בחילוף החומרים בגוף. רובן חשוכות מרפא, ובשל שכיחותן הנמוכה בעולם הן אינן מקבלות תשומת לב מספקת מחוקרים ומחברות התרופות. על כן, גילוי מוקדם של המחלה עוד במהלך ההיריון הוא דבר חיוני, ואכן ענף הסקירות הגנטיות בישראל מפותח מאוד.

כמה דוגמאות בולטות: בקרב היהודים האשכנזים נפוצה למדי מחלת הדיסאוטונומיה המשפחתית, שמבטאת בחוסר תפקוד של מערכת העצבים האוטונומית. בין השאר החולים לא דומעים, לא חשים כאב, הגדילה שלהם מתעכבת, לחץ הדם שלהם אינו נשלט ועוד. שכיחות הנשאים בקרב האשכנזים עומדת על 1:25, וכמעט כל המקרים הידועים של המחלה היו בקהילה הזאת. הגן המוטנטי הגורם למחלה נקרא IKBKAP. תפקידו אינו ברור עדיין די הצורך, אך ידוע שהוא קשור לתהליך השעתוק – יצירת מולקולות RNA על פי הוראות הכתובות ב-DNA, ושתאי עצב רגישים במיוחד לפגיעה בו.

מחלות אחרות ששכיחות אצל יהודים אשכנזים הם מחלת קנאוון, מחלת ניימן פיק, אנמיה על שם בלום, מחלת סמית'-למלי-אופיץ שהבדיקה הגנטית שלה נכנסה השנה לסל התרופות, ואף מחלות של הפורצות בגיל מבוגר, כמו מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 המגבירות את הסיכון ללקות בסרטן השד. יהודים אשכנזים הם מושא מחקר שכיח מאוד בגנטיקה של אוכלוסיות, משום שבארצות הברית הם נחשבים לאחת הקבוצות הגנטיות המבודדות הגדולות ביותר.

מחלות תורשתיות אופייניות לעדה קיימות כמובן גם בקבוצות יהודיות אחרות. בקרב יהודים תימנים, ובמיוחד אצל יהודים מהעיר חבאן, נפוצה המחלה לויקודיסטרופיה מטכרומטית (Metachromatic Leukodystrophy) - מחלה קשה מאוד המתבטאת בשיתוק, עיוורון וברוב המקרים מוות לפני גיל חמש. המחלה מתבטאת בפגיעה באנזים בשם Arylsulphatase A, שמשתתף בחילוף החומרים של שומנים בגוף. היא שכיחה בישראל אצל יהודים חבאניים ועל פי ההערכות שכיחות הנשאות אצלם נעה בין 1:20 ל-1:6.

בקרב יהודים ממוצא עירקי נפוצה מאוד תסמונת קוסטאף, או 3-Methylglutaconic aciduria type III., שמתאפיינת בתת פעילות של המיטוכונדריה – אברונים שמייצרים אנרגיה בתא. המחלה מתבטאת בניוון של עצב הראייה ובעיוורון, וכן בנוקשות שרירים ובעיות תנועה אחרות. המוטציה היא בגן בשם OPA3, שפעילותו עדיין אינה ברורה. שכיחות הנשאים בין היהודים יוצאי עירק עומדת על 1:20.

קיימות כמובן עוד דוגמאות רבות למחלות תורשתיות שכיחות אצל יהודים מארצות ערב וכן מצפון אפריקה, בוכרה והקווקז.

בקהילות קטנות וסגורות שכיחות הנשאות של מחלות גנטיות ושל מומים מולדים עלול להיות גבוה מאוד. מעבדה גנטית | צילום: Shutterstock
בקהילות קטנות וסגורות שכיחות הנשאות של מחלות גנטיות ושל מומים מולדים עלול להיות גבוה מאוד | צילום: Shutterstock

חותמת גנטית לכל כפר

בקרב ערביי ישראל תמונת המצב הגנטית מפוזרת מאוד. מאחר שיישובים רבים הוקמו על ידי חמולה ספציפית, כמעט לכל כפר יש חותמת גנטית ייחודית, ואיתה מחלות ספציפיות. בג'יסר א-זרקא, למשל, נפוצה מחלת הסיסטיק פיברוזיס, בכפר אעבלין יש הרבה לבקנים ובפקיעין שכיחה מחלת טיי-זקס. בשל כך משרד הבריאות עורך סקירות גנטיות מותאמות לכל קהילה.

קבוצה אתנית ספציפית בישראל ששכיחות הנשאות של מחלות גנטיות בה גבוהה במיוחד היא הבדואים בנגב. בשנים 2008-2001 שיעור התינוקות במגזר הערבי בדרום הארץ שמתו ממומים מולדים היה גבוה פי עשרה משיעור התמותה של תינוקות יהודים. שכיחות הנשאות של חלק מהמחלות הגנטיות בפזורה הבדואית מגיע עד ל-1:5, כלומר כל אדם חמישי הוא נשא.

מחלה גנטית ייחודית לבדואים היא ה-CIPA, מחלה דומה לדיסאוטונומיה משפחתית שמתבטאת בחוסר יכולת מוחלט לחוש כאב ובהיעדר הזעה. המחלה נדירה מאוד בעולם אך אחד מכל 15 בדואים בנגב הוא נשא שלה. היא נגרמת על ידי מוטציה בגן האחראי על יצירת החלבון NRTK1, הממלא תפקיד חיוני בצמיחת תאי עצב החשים כאב.

בדלנות, אנדוגמיה ונישואי קרובים משמרים מגוון גנטי מצומצם וסחף גנטי. מאחר שהחברה בישראל "שבטית" מאוד היא מורכבת ממספר רב של קהילות בעלות חותמת גנטית ייחודית להן. השקעה בסקירות מקדימות מותאמות לעדה או לקהילה מסוימת, בשילוב עם הפחתה בנישואי קרובים ועלייה בנישואים בין-קהילתיים, יפחיתו באופן דרסטי את שכיחות המחלות הללו בישראל, ויחסכו מהמשפחות סבל רב. 

5 תגובות

  • אנונימי

    טיפים להתמודדות לאחר אבחנה

    http://www.yediot.co.il/articles/0,7340,L-4926880,00.html

  • אנונימי

    פרויקט תוכן מיוחד לרגל יום המודעות למחלות נדירות

    http://doctorsonly.co.il/2017/02/121672/

  • מתעניין

    שאלה בנוגע למחלות נוספות

    האם צליאק, טיי-זקס, וסיסטיק פיברוזיס נפוצות אצל אשכנזים יותר מאשר קבוצות יהודיות אתניות אחרות בארץ? אבא שלי נבדק לנשאות של הגן/נים הגורם/ים לטיי-זקס לפני שנולדתי מכיוון ששני ההורים שלי אשכנזים. ומה לגביי קרוהן ופיברומיאגליה?

  • יוחאי וולף

    שלום, סיסטיק פיברוזיס וטיי

    שלום, סיסטיק פיברוזיס וטיי זקס אכן שכיחות יותר בקרב אשכנזים, אם כי טיי זקס נפוצה יחסית גם בקרב יהודים ממוצא מרוקאי, ושתי המחלות אופייניות גם לחמולות מסוימות. לגבי קרוהן וצליאק אני חושב שהנתונים לגבי "אשכנזיותם" אינן ברורים מספיק, אם כי יש להם את התדמית הזו.

  • מור

    פיברומיאלגיה

    פיברומיאלגיה אינה מחלה גנטית