חוקרות מאוניברסיטת תל אביב פיתחו שיטה לשגר יחד סוגים שונים של כימותרפיה, ולהביא אותם היישר אל תאי הגידול הסרטני
במקרים לא מעטים, חולי סרטן מתחילים טיפול עם תרופה כימותרפית אחת, אך מגלים במהלך הטיפול שחלק מתאי הסרטון פיתחו כלפיה עמידות, ולכן צריך לשלב אותה עם תרופה אחרת. שילוב של תרופות כימותרפיות מסוגים שונים מפחית את הסכנה שהגידול יפתח עמידות לשתיהן יחד, ולכן משפר את סיכויי ההצלחה של הטיפול. בנוסף, שילוב תרופות מאפשר להפחית את המינון של כל אחת מהן, שכן ההשפעה שלהן יחד עולה על זאת של כל תרופה בנפרד.
עם זאת, שילוב תרופות עלול גם ליצור בעיות חדשות. אחת מהן היא תופעות הלוואי: כל תרופה עלולה לגרום לתוצאות לא רצויות, ואלו של בתרופות כימותרפיות, במיוחד, גורמות לא פעם סבל רב לחולים ומזיקות לבריאותם. השילוב של שתי תרופות יחד מעצים את תופעות הלוואי שהחולים חווים. בנוסף, כל תרופה פעילה בגוף למשך זמן מוגדר, שנגזר בין השאר מהמינון שלה ומהיכולת שלה להגיע אל תאי הגידול. לכן לא פשוט למצוא את הטיפול המשולב המיטבי. במחקר חדש, חוקרים מציעים דרך לשלב את שתי התרופות יחד בתוך ננו-חלקיקים, שייכנסו לתאי הסרטן ורק אז ישחררו את התרופות.
שילוב תרופות מאפשר להפחית את המינון של כל אחת מהן, שכן ההשפעה שלהן יחד עולה על זאת של כל תרופה בנפרד. נשים בטיפול כימותרפי | Shutterstock, goodbishop
מארז של תרופות
את המחקר בנושא הובילה שני קוסרובסקי-מיכאל, תלמידת מחקר מהמעבדה של רונית סצ'י-פאינרו באוניברסיטת תל-אביב, לצד שותפים מישראל, הודו, הולנד ופורטוגל. המחקר פורסם בכתב העת Science Advances.
ננו-חלקיקים עלו לכותרות בשנים האחרונות בעקבות הצלחתם של חיסוני ה-mRNA בבלימת מגפת הקורונה, שכן החומר הפעיל בחיסון – מולקולות ה-RNA – נארז בתוך מעטפת שומנית-סוכרית ששמרה עליו בדרכו אל תאי היעד. באותו אופן אפשר לעטוף גם חומרים אחרים, כגון תרופות.
במחקר הנוכחי השתמשו החוקרות במעטפת המורכבת משרשראות של חומצת חלב (חומצה לקטית) וחומצה גליקולית, ושילבו אותן עם מולקולה ארוכה בשם פוליאתילן גליקול. על פני השטח של המעטפת הן הוסיפו גפרות (סולפטים) – מולקולות שמתחברות לקולטן שנפוץ מאוד על קרום התא של תאי סרטן מסוימים, ביניהם סרטן השד, סרטן המוח גליובלסטומה וסרטן העור מלנומה, אך נדיר בתאים בריאים. כך הבטיחו שהננו-חלקיקים ישפיעו בעיקר על תאי הגידול, בלי לגרום נזק נרחב לרקמות אחרות.
החוקרות בדקו את השימוש במעטפת לאריזת שני זוגות של תרופות. אחד מהם הוא שילוב מקובל שמשמש לטיפול בחולי מלנומה, וזוג התרופות השני מיועד לטיפול בסוג אלים במיוחד של סרטן השד, שנקרא סרטן שד שלילי לשלושה סמנים.
הרכב המעטפת מבטיח שהננו-חלקיקים ישפיעו בעיקר על תאי הגידול, בלי לגרום נזק נרחב לרקמות אחרות. אילוסטרציה של ננו-חלקיקים משחררים תרופה | Nicolle R. Fuller / Science Photo Library
תחילה ערכו החוקרות ניסויים בתרביות של תאי מלנומה כדי למצוא את היחס היעיל ביותר בין שתי התרופות, כלומר הכמות היחסית של כל תרופה שתקטול הכי הרבה תאים סרטניים. לאחר מכן הן בדקו את היציבות של הננו-חלקיקים בצורתם הבסיסית – כשהתרופות כבר בתוכם אך לפני הוספת ציפוי הגפרה – בתנאים דומים לאלה שבהם הם אמורים להימצא בגוף. נמצא שהחלקיקים שמרו לאורך זמן על הגודל ועל התוכן שלהם, גם בתמיסת מלח וגם במצע גידול נוזלי לתאים המחקה את התנאים בדם ובנוזל הבין-תאי.
בשלב הבא בדקו החוקרות את פעילות הננו-חלקיקים על תרביות של תאי מלנומה. כצפוי הן מצאו ששילוב שתי התרופות עצר את חלוקת התאים טוב יותר מכל תרופה בנפרד, גם כשהתרופות נארזו בננו-חלקיקים וגם בלעדיהם. עם זאת, כשהתרופות היו בתוך ננו-חלקיקים השפעתן על הגידול הייתה חזקה יותר.
לבסוף הן הזריקו את התרופות לעכברים עם גידולי מלנומה. הממצאים העלו שהטיפול באמצעות שילוב התרופות בתוך ננו-חלקיקים שיפר את מצב העכברים יותר מאשר מתן התרופות כמו שהן. ההבדל ניכר היטב כבר חודש אחרי תחילת הטיפול: הגידולים של העכברים שטופלו בננו-חלקיקים התכווצו פי שלושה לפחות לעומת אלה שקיבלו תרופות לא ארוזות. כמו כן, עכברים שלא טופלו כלל שרדו בממוצע כחודש, אלה שקיבלו תרופות בדרך הרגילה שרדו לכל היותר חודשיים ואילו עכברים שטופלו בננו-חלקיקים שרדו כולם חודשים לפחות, ואחד מכל חמישה נשאר בחיים עד סוף הניסוי – שמונים יום מתחילתו.
הטיפול באמצעות שילוב התרופות בתוך ננו-חלקיקים שיפר את מצב העכברים עם גידולי מלנומה יותר מאשר מתן התרופות כמו שהן. גידול מלנומה | Shutterstock, Nemes Laszlo
מפתחות לגידול
לאחר שהראו שהאריזה בננו-חלקיקים מעלה את יעילות הטיפול, החוקרות חזרו על הניסויים, הפעם עם ננו-חלקיקים מצופים בגפרות. כפי שקיוו, החלקיקים אכן חדרו ביתר הצלחה לתוך הגידולים, בתרבית וגם אצל עכברים חיים. השיפור בחדירה גם שיפר מאוד את פעילות התרופות, עד כדי כך שאצל רוב העכברים הגידול הסרטני נבלם כמעט לגמרי במהלך הטיפול, וחזר לגדול רק אחרי שהטיפול הופסק. בהתאם לכך, גם שיעור ההישרדות של העכברים עלה משמעותית: קרוב למחצית מהעכברים שטופלו בננו-חלקיקים מצופים בגפרות שרדו בחיים יותר משמונים יום.
לבסוף המשיכו החוקרות ובדקו גם את זוג התרופות השני, על עכברות עם מחלה דמויית סרטן שד אלים. גם הפעם נמצא שהשימוש בננו-חלקיקים עיכב את צמיחת הגידול, ושהאפקט החיובי גדל כשהוסיפו את ציפוי הגפרות. גידולים שטופלו בננו-חלקיקים עם גפרות היו קטנים יותר בשליש לעומת אלה שטופלו בננו-חלקיקים בלבד.
הממצאים המעודדים הללו מראים ששילוב שתי התרופות בתוך ננו-חלקיקים, כך שהתרופות משוחררות יחד לתוך התא הסרטני ולא כל אחת חודרת לתא בזמנה, מעצים את ההשפעה שלהן. בנוסף, היכולת לכוון את הנו-חלקיקים לתאי הסרטן משפרת עוד יותר את יעילות הטיפול. נכון לעכשיו הניסויים נעשו רק על תרביות תאים במעבדה ועל חיות מעבדה. אפשר לקוות שהטכנולוגיה החדשה הזאת תפגין יעילות דומה גם בטיפול בחולי סרטן אנושיים.
