חיסון ראשון
נגד סרטן הלבלב

סרטן הלבלב נחשב לאחד מסוגי הסרטן הקטלניים ביותר: מקום שביעי בדירוג סוגי הסרטן הגורמים למספר מקרי המוות הגדול ביותר ברחבי העולם. סיכויי ההישרדות של חולי סרטן הלבלב לא השתנו כמעט ב-60 שנה האחרונות, ועומדים על 12 אחוזים בלבד חמש שנים לאחר האבחון. מלבד ניתוח, למדע הרפואה אין כיום כל טיפול נוסף להציע לחולים. סרטן הלבלב מתפתח לאט וקשה לגלות ולאבחן אותו בשלביו המוקדמים; לפיכך, במקרים רבים האבחון נעשה כאשר הסרטן כבר התפשט בגוף, וגם הסרתו בניתוח נותנת לחולים רק 7 עד 9 חודשים לחיות. 

מחקר שנערך במרכז הסרטן ממוריאל סלואן קטרינג שבניו-יורק בחן את הבטיחות של טיפול חדש לסרטן הלבלב המבוסס על חיסון RNA שליח (mRNA). המאמץ לפתח חיסונים כאלה שישמשו לטיפול בגידולים סרטניים ובמחלות מידבקות נמשך כבר שני עשורים, הרבה לפני מגפת הקורונה העולמית וחיסוני ה-mRNA נגד נגיף קורונה. אך נכון להיום, עדיין לא אושר לשימוש שום טיפול בסרטן המבוסס על טכנולוגיית חיסון זו, אם בגלל יעילות לא מספקת ואם משיקולים של חוסר כדאיות כלכלית. פיתוח חיסון לסרטן הוא עניין מאתגר באופן כללי, ועד כה ניתן לספור על אצבעות יד אחת את מספר חיסוני הסרטן המבוססים על טכנולוגיות אחרות אשר אושרו לשימוש בבני אדם. 

אחד מסוגי הסרטן הקטלניים ביותר. גידול סרטני בלבלב | Sebastian Kaulitzki / Science Photo Library

חיסון בהתאמה אישית

החיסון נגד סרטן הלבלב פותח כדי לתת מענה לאחר גילוי המחלה, על ידי הפעלת מערכת החיסון כנגד הגידול. החיסון נועד לחולל תגובה חיסונית נגד חלבונים המכונים ניאו-אנטיגנים. אלו הם חלבונים שנוצרו בעקבות שינויים גנטיים הקרויים מוטציות שהתרחשו בתאי הגידול, ולכן אינם קיימים ברקמות בריאות. החיסון מלמד תאים של מערכת החיסון הנקראים תאי T הורגים (או תאי T ציטוטוקסיים) לזהות את החלבונים הללו על פניהם של תאי סרטן ולהביא לחיסולם. חיסון כזה מפעיל את מערכת החיסון, באופן ספציפי, נגד תאי הגידול. אך לשם כך צריך להתאים את החיסון באופן אישי לכל חולה וחולה, שכן גידולים של חולים שונים מתאפיינים במוטציות שונות. 

השלב הראשון של ניסויים קליניים (בדיקה של טיפולים רפואיים חדשים על בני אדם) נועד לבדוק את הבטיחות, תופעות הלוואי, המינון הטוב ביותר והתזמון המתאים של טיפול רפואי חדש. בשלב הראשון של ניסויים קליניים בחיסון זה השתתפו 16 חולי סרטן הלבלב שעברו ניתוח להסרת הגידול. הגידולים נלקחו למעבדה לצורך אפיון הניאו-אנטיגנים הספציפיים לכל חולה ויצירת חיסון ספציפי כנגדם, כלומר – הכנת חיסון מותאם אישית לכל חולה. 

משטר הטיפולים בחולים שהשתתפו בניסוי כלל שלושה שלבים: הראשון היה קבלת תרופה אימונותרפית המבוססת על נוגדן כנגד קולטן בשם PDL-1, שתפקידה לרתום את תאי ה-T ההורגים של החולה כנגד הגידול ולהסיר עיכובים שחלים עליהם. בשלב השני קיבל כל חולה סדרה של חיסוני mRNA שהוכנו אישית עבורו, בהתאם לניאו-אנטיגנים הספציפיים שהופיעו על הגידול שלו. לבסוף קיבלו החולים שילוב של ארבע תרופות כימותרפיות שונות. הטיפול כולו נמשך 43 שבועות (כ-11 חודשים). 

תופעות הלוואי של החיסון כללו הקאות, יתר לחץ דם, פקקת (היווצרות של קרישי דם) ואנמיה, אך תופעות לוואי אלה הופיעו בכעשרה אחוזים בלבד מהמטופלים ונחשבו כתופעות לוואי קלות עד בינוניות, שגורמות להגבלה קלה עד בינונית בלבד בפעילות. זהו ממצא חשוב ומעודד. לשם השוואה, נציין כי ישנם טיפולים אימונותרפיים שאושרו לשימוש בבני אדם וחוללו מהפכה בתחום הטיפול בסרטן אף שהם עלולים לגרום לתופעות לוואי קשות מאוד ואפילו להתפתחות של מחלות אוטואימוניות. 

פיתוח החיסון נועד לתת מענה לאחר גילוי המחלה, על ידי הפעלת מערכת החיסון כנגד הגידול. בקבוקון חיסון | Scott Cornell, Shutterstock

מידת היעילות של הטיפול

לאחר שנתנו לחולים את החיסון, לקחו החוקרים תאים מדגימות דם שלהם וגידלו אותם בצלחת מעבדה ביחד עם הניאו-אנטיגנים שנגדם חוסנו החולים. כדי לבדוק אם תאי ה-T ההורגים שבגוף החולים הופעלו כנגד הניאו-אנטיגנים של הגידולים שבגופם, חיפשו החוקרים נוכחות של חלבון בשם אינטרפרון גמא (IFNγ), המופרש מתאי T הורגים שעברו הפעלה. בדיקה של כמות החלבון הזה בצלחת המעבדה יכלה להעיד בעקיפין על התגובה של החולה לטיפול. התוצאות הראו שמחצית מהחולים הצליחו לייצר תאי T הורגים פעילים כנגד הניאו-אנטיגנים של הגידול שלהם. 

כדי להעריך בצורה מדויקת יותר את התגובה החיסונית שעורר החיסון, רצו החוקרים למפות את תאי ה-T שעברו הפעלה בכל חולה לאחר קבלת החיסון. לשם כך השתמשו החוקרים בשיטות ריצוף DNA ובאלגוריתם חישובי, כדי לזהות את תאי ה-T הספציפיים שנוצרו כנגד החלבונים שנכללו בחיסון. בשיטה זו הצליחו החוקרים לזהות תאי T המסוגלים לזהות את הניאו-אנטיגנים הספציפיים של כל חולה. אצל שמונה חולים מבין השישה עשר היו רמות גבוהות של תאי T – בדיוק אותם החולים שבדגימות הדם שלהם היו רמות גבוהות של אינטרפרון גמא בצלחת המעבדה. כלומר, אצל מחצית מהחולים הטיפול הצליח לעורר את מערכת החיסון ולהביא להפעלה ולייצור מוגבר של תאי T כנגד חלבוני החיסון. 

אף שתוצאות אלו מעודדות, הן מעידות רק על הפוטנציאל של מערכת החיסון לתקוף את הגידולים בעקבות קבלת החיסון. בפועל, מה שקובע אם הטיפול הצליח הוא שיעור ההישרדות של החולים שקיבלו את הטיפול. 18 חודשים לאחר סיום הטיפולים, כל שמונת החולים שהראו רמות גבוהות של תאי T הפועלים ספציפית נגד חלבוני הגידול נשארו בחיים. לעומת זאת, מבין שמונת החולים שהגיבו לחיסון בצורה פחות טובה, רק שני חולים נשארו בחיים במועד זה. החיסון הכפיל את זמן ההישרדות של החולים מהקבוצה הראשונה, כיוון שללא הטיפול החדש, חולים שורדים עד 9 חודשים בלבד בממוצע אחרי הסרת הגידול. 

אצל אחד מבין שמונת החולים שהגיבו לטיפול ונשארו בחיים לאחר 18 חודשי מעקב, נראה בצילומי הדימות גוש חדש בכבד שנחשד כגרורה. אך בדגימת תאים מהגוש לא נמצאו תאי סרטן, אלא תאי T שנוצרו בעקבות קבלת החיסון. החוקרים שיערו כי תאים סרטניים שנדדו מהגידול בלבלב הגיעו לכבד, אבל לפני שהצליחו להתבסס שם כגרורה, זוהו וחוסלו על ידי מערכת החיסון של החולה. אפיון גנטי של הגוש גילה נוכחות של מוטציות זהות לאלו שהיו בגידול בלבלב, כלומר, היו אלה שאריות DNA שנשארו מתאי הגידול שנדדו וחוסלו. בבדיקת הדימות הבאה, הגוש נעלם כליל. זהו אומנם מקרה אחד, אך הוא מעודד מאוד, משום שהוא מעיד כי החיסון יכול לעורר את מערכת החיסון לפעול לא רק נגד תאי הגידול בלבלב, אלא גם כנגד תאים סוררים שמגיעים למקומות אחרים בגוף ועלולים ליצור גרורות. 

חלבון המופרש מתאי T הורגים שעברו הפעלה ונוכחותו מעידה בעקיפין על תגובת המטופל לטיפול. מודל של מולקולת אינטרפרון גמא | Evan Oto / Science Photo Library

ומה הלאה?

תוצאות הניסוי הקליני בחיסון mRNA לטיפול בסרטן הלבלב מעודדות מאוד, והן פתח לתקווה רבה לפיתוח טיפול לחולים בסרטן אלים זה. אך הדרך עדיין ארוכה. השלבים הבאים בפיתוח הטיפול הם הוכחת יעילות החיסון ובדיקת תופעות הלוואי בקבוצה גדולה יותר של נבדקים, בדיקת יעילות החיסון לטווח ארוך ולבסוף אישורו לטיפול בבני אדם על ידי מינהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA). 

כחלק מן התהליך הזה, חשוב להבין מדוע החיסון היה יעיל בעבור קבוצה אחת של חולים אבל לא הצליח לעורר תגובה חיסונית יעילה נגד הגידול בשאר המטופלים. מה היה ההבדל בין החולים? מה מאפיין את הגידולים של החולים שלא שרדו? אילו מנגנוני עמידות הצליחו הגידולים שבגופם לפתח, וכיצד ניתן לפרוץ אותם? כל אלו הן שאלות חשובות שעלינו לענות עליהן כדי להעניק מזור לכל החולים, ולפתח חיסונים כנגד סוגי סרטן רבים ככל האפשר.