התנאי המוקדם לפיתוח עמידות

השימוש הנרחב באנטיביוטיקה מאז שנות ה-40 של המאה הקודמת הציל את חייהם של אין ספור מטופלים, ומנע נזקים כבדים באחרים. אך היה לכך מחיר: החיידקים, שנחשפו יותר ויותר לחומרים אנטיביוטיים, החלו לפתח שיטות התמודדות שונות שהובילו לעמידות. מוטציות מאפשרות לחיידקים לשנות את החלבונים שהאנטיביוטיקה נקשרת אליהם, וכך למנוע את פעולתה; מוטציות אחרות מקנות לחיידקים אפשרות להוציא ביעילות את החומר האנטיביוטי אל מחוץ לתא החיידקי כך שלא יזיק להם; ועוד מנגנונים המגנים על החיידקים. פיתוח העמידות נעשה כתגובה אבולוציונית לתנאים המשתנים – חיידקים שבמקרה עברו מוטציה שהקנתה להם עמידות שרדו והתרבו כאשר אחרים מתו.

כתוצאה מכך, כמה עשרות שנים בלבד לאחר תחילת השימוש בחומרים אנטיביוטיים, עמידות לאנטיביוטיקה היא אחד מהאיומים הגדולים ביותר לבריאות הציבור. דיווחים על מוות כתוצאה מחיידקים עמידים מתפרסמים בתדירות גבוהה יותר ויותר. לפי בכירים בארגון הבריאות העולמי (WHO), "ללא פעולה דחופה ומתואמת על ידי גורמים רבים, העולם יגיע בקרוב לעידן פוסט-אנטיביוטי, שבו זיהומים נפוצים ופציעות קלות ישובו להיות קטלניים".   

כדי לענות לאתגר שמציבה בפנינו העמידות לאנטיביוטיקה אנחנו צריכים קודם כל להבין כיצד היא מתפתחת. במחקר חדש המתפרסם בכתב העת Science הראו פרופ' נטלי בלבן, עירית לוין-רייזמן וחוקרים נוספים מהמכון לפיזיקה באוניברסיטה העברית שהדרך לעמידות מתחילה בתכונה פשוטה יותר – סבילות.

בניגוד לעמידות, שמאפשרת לחיידקים להתרבות ממש, או כמעט ממש, כפי שהם עושים בהיעדר אנטיביוטיקה, סבילות מאפשרת לחיידקים פשוט לשרוד, בלי להתחלק ולהתרבות. סוגים רבים של אנטיביוטיקה פוגעים בחיידקים בזמן שהם מתחלקים: לדוגמה, אמפיצילין, האנטיביוטיקה ששימשה במחקר הזה,  מונעת את בניית דופן התא של החיידק. פעולה זו מתבצעת בעיקר כאשר החיידק מתחלק לשניים, ואם הוא אינו יכול להשלים אותה, שני החיידקים שנוצרו מהחלוקה ימותו. עם זאת, כל עוד החיידק אינו מנסה להתחלק, הוא יכול להישאר בחיים. חיידקים בעלי סבילות לאנטיביוטיקה הם חיידקים שלמדו להישאר לאורך זמן במצב "רדום", כתא יחיד שאינו מתחלק, כך שהאנטיביוטיקה אינה מסוגלת לפגוע בהם.

קונים זמן

במחקר גידלו החוקרים זנים שונים של חיידקי E. coli וחשפו אותם לאמפיצילין במרווחי זמן קבועים. הם גידלו אותם ללא אנטיביוטיקה, העבירו אותם למצע שהכיל אנטיביוטיקה, וחוזר חלילה. מתוך 14 תרביות, 11 הפכו לעמידות: כדי להרוג את החיידקים הללו היה דרוש ריכוז אמפיצילין גבוה פי שבעה לפחות מהריכוז הדרוש לקטילת החיידקים שאינם עמידים, כפי שהיו בתחילת הניסוי. העמידות החלה להופיע בחלק מהתרביות לאחר שבעה מחזורים של חשיפה לאנטיביוטיקה ואז גדילה ללא אנטיביוטיקה, ובחלקן רק לאחר 17 מחזורים כאלו.

החוקרים בדקו את המוטציות שעברו החיידקים לאחר כל מחזור אנטיביוטיקה, וגילו שבכל המקרים, לפני שהופיעו המוטציות המקנות עמידות, הופיעו מוטציות שהפכו את החיידקים לסבילים. מדוע המוטציות האלו הופיעו ראשונות? עמידות היא תכונה שקשה יחסית לפתח, והיא דורשת מוטציות בגנים מסוימים מאוד: במחקר הזה כל התרביות פיתחו עמידות על ידי מוטציות באותו גן. לעומת זאת, יש כמה וכמה גנים שמוטציה בהם תוביל לסבילות, ולכן תכונה זו מתפתחת בתדירות גבוהה הרבה יותר.

אך נראה שסבילות לא רק מתרחשת מוקדם יותר, אלא עוזרת לפיתוח העמידות עצמה. הסיבה לכך היא שבמקרים רבים דרושות כמה מוטציות כדי להקנות עמידות גבוהה – כל מוטציה בפני עצמה מקנה עמידות חלקית בלבד, שאינה מספיקה על מנת לשרוד בריכוזי אנטיביוטיקה גבוהים, כפי שהיו בניסוי. בלי  סבילות, החיידק יצטרך לפתח עמידות גבוהה – כלומר לעבור כמה מוטציות שכל אחת מהן נדירה למדי – בפרק הזמן הקצר שבו הוא גדל בלי אנטיביוטיקה. אם הוא יעבור רק מוטציה אחת, הוא ימות במחזור הבא של החשיפה לאנטיביוטיקה, ולא יוכל להמשיך ולפתח את העמידות.

לעומת זאת, אם לחיידק יש סבילות, הוא יכול לעבור מוטציה אחת, להישאר במצב ה"רדום" בזמן החשיפה לאנטיביוטיקה ואז לעבור עוד מוטציה. כך הסבילות שומרת בחיים את החיידקים ונותנת להם את הזמן – ועמו את ההזדמנות – לפתח עמידות גבוהה.

טיפול מתאים

כאשר חולים מגיעים לבתי חולים עם זיהום חיידקי קשה, הרופאים בודקים לאילו סוגי אנטיביוטיקה החיידקים עמידים – אך לרוב אין בדיקה של סבילות. לאור תוצאות המחקר, החוקרים מציעים כי בדיקה כזו עשויה להיות חשובה להחלטה באיזו אנטיביוטיקה להשתמש: אם החיידקים כבר סבילים לאנטיביוטיקה מסוימת, יש סיכוי גבוה הרבה יותר שהם יפתחו עמידות אליה.

בנוסף, המחקר מצביע על דרך אפשרית להילחם בעמידות. אם אפשר יהיה לפתח חומרים שימנעו מהחיידקים להגיע למצב של סבילות, יהיה להם קשה הרבה יותר להגיע לעמידות גבוהה.

המחקר אמנם בדק רק מין אחד של חיידקים ובמספר קטן של תרביות, אך לדעת החוקרים סביר שאותו מנגנון פועל גם במינים רבים אחרים. אם זה אכן המצב, תכונת הסבילות עשויה להיות חשובה ביותר בניסיון למנוע את הגעתו של העידן הפוסט-אנטיביוטי.