הנגיפים שהשמידו את הזיהום
העמיד לאנטיביוטיקה

צוות מדענים מבלגיה הצליח לרפא זיהום חמור ומסכן חיים שהתפתח ברגלה של צעירה, לאחר שכל הטיפולים האנטיביוטיים שניתנו לה במשך קרוב לשנתיים כשלו.

במרץ 2016 נפגעה אישה בלגית בת 30 באורח קשה בפיגוע התאבדות בנמל התעופה של בריסל. הפיצוץ גרם לה נזק חמור בעצם הירך. בנוסף התפתח ברגלה זיהום של החיידק Klebsiella pneumoniae. כדי להתמודד עם הזיהום, שסיכן את רגלה ואת חייה, הרופאים טיפלו בה במשך קרוב לשנתיים בכמה סוגי אנטיביוטיקה במינונים גבוהים – אך הטיפול נכשל כיוון שהחיידק היה עמיד לכל התרופות שקיבלה.

הטיפול האנטיביוטי הממושך והאינטנסיבי גרם תופעות לוואי רבות וחמורות שאילצו את הרופאים לחפש פתרון אחר. כמוצא אחרון הם החליטו לשלב בטיפול האנטיביוטי גם שימוש בנגיפים התוקפים חיידקים, הקרויים בקטריופאג'ים. תיאור המקרה פורסם בכתב העת Nature Communications.

חיידקי על שעמידים לטיפולים רבים. חיידקי Klebsiella pneumoniae בדרכי הנשימה | איור: Kateryna Kon, Shutterstock

מחסל חיידקים יעיל

בקטריופאג' (Bacteriophage), או פאג' בקיצור, הוא נגיף שתוקף חיידקים, מתרבה בתוכם ואז פורץ החוצה ותוך כדי כך משמיד אותם. פירוש השם ביוונית הוא "אוכל חיידקים".

ההתעניינות בטיפול בזיהומים באמצעות פאג'ים גדלה בשנים האחרונות עקב האיום ההולך וגובר של זיהומים שמקורם בחיידקים עמידים לאנטיביוטיקה. עשרות שנים של שימוש באנטיביוטיקה, שלעיתים היה מופרז ואף מיותר, הובילו להתפתחות של זני חיידקים עמידים לכל סוגי האנטיביוטיקות המסחריות הקיימות כיום, או לפחות לרובן. המצב הזה מעמיד את הנדבקים בהם מול אויב שהיכולת שלהם להתגונן מפניו מוגבלת מאוד. בישראל לבדה מתים מדי שנה אלפי חולים מחיידקים עמידים וההערכה היא כי אם לא יפותחו בהקדם תרופות חדשות או חלופות טיפוליות אחרות נגד החיידקים הללו, מספר המתים העולמי מהם יזנק לכעשרה מיליון אנשים בשנה עד שנת 2050.

השימוש בפאג'ים לטיפול בבני אדם החל לפני יותר ממאה שנה, עוד לפני תחילת עידן האנטיביוטיקה. גילוי הפניצילין ב-1928, ואנטיביוטיקות נוספות בעקבותיו, דחק את המשך המחקר בכיוון הזה, בעיקר כי היה קל וזול הרבה יותר לייצר אותן באופן מסחרי, ומאחר שבניגוד לפאג'ים הן פגעו בטווח רחב של חיידקים. עם זאת, במדינות בהן אנטיביוטיקות היו פחות זמינות, כגון ברית המועצות ומדינות שנוצרו אחרי פירוקה, המשיכו לפתח טיפולים בפאג'ים, למשל במכון אליאווה (Eliava) בטביליסי בירת גאורגיה, וטענו להצלחות בטיפול בבני אדם. הטענות הללו התקבלו בספקנות במדינות המערב, ונכון להיום יש מעט מאוד שימוש בטיפולי פאג'ים במדינות המפותחות. עם זאת, כיום מוקם מרכז ישראלי לפאג'ים בירושלים וכמה חולים טופלו בגישה זו באוניברסיטה העברית ובמרכז הרפואי הדסה. 

היתרון הבולט בשימוש בפאג'ים הוא שכל נגיף מותאם לתקוף זן ספציפי של חיידק ואין סכנה שיתקוף את תאי הגוף שלנו או חיידקים אחרים שנמצאים בגופנו ותורמים לתפקודו התקין. יתרון נוסף של הפאג'ים הוא שהם מצליחים לפגוע גם במושבות חיידקים מורכבות שנקראות ביופילמים – מבנים שמורכבים משכבות של חיידקים המכוסים בשכבת הגנה ובתוכם נוצרות תת-אוכלוסיות של חיידקים רדומים, שאינם פעילים מבחינה מטבולית. רוב סוגי האנטיביוטיקה מתקשים לחדור מבעד לשכבה החיצונית של הביופילם, וגם כשהן כבר חודרות לתוכו הן לא הורגות את החיידקים הרדומים. פאג'ים, לעומת זאת, מצליחים לפרק את המבנים הללו וגם לפגוע בחיידקים הרדומים שבתוכם.

השימוש בפאג'ים לטיפול בבני אדם החל כבר ב-1919. בקטריופאג'ים תוקפים חיידק | איור: Nobeastsofierce / Science Photo Library

מדגימת מי ביוב לטיפול בבני אדם

במקרה של האישה הבלגית, בתום כמעט שנתיים של ניסיונות כושלים לגבור על הזיהום באמצעות טיפולים אנטיביוטיים, הרופאים נואשו והחליטו לנסות טיפול בפאג'ים. כדי לזהות את הנגיף המתאים ביותר הם שלחו דגימות של החיידקים העמידים למכון אליאווה. במכון חיפשו באוספי הפאג'ים שלהם וזיהו בדגימת מי ביוב שנאספה בשנת 2012 בטביליסי פאג' שיודע להדביק ולהרוג ביעילות את החיידק העמיד שפגע בחולה הבלגית.

כדי לייעל את יכולתו של הפאג' להרוג את החיידק, החוקרים גרמו לו לעבור אבולוציה במעבדה. הם יזמו 15 מחזורי הדבקה לחיידקים שגודלו במעבדה מהדגימה המקורית, ובודדו את הנגיפים היעילים ביותר. כשנגיף חודר לתא ומתרבה בתוכו, מתרחשות מדי פעם שגיאות בתהליך השכפול שלו ומצטברים עוד ועוד שינויים בחומר הגנטי שלו (מוטציות) שעשויים להשפיע על תפקודו ועל תכונותיו. נגיף שצבר מספיק שינויים כאלה נקרא וריאנט חדש, והווריאנטים היעילים יותר בהדבקת החיידק ובהתחמקות ממנגנוני ההגנה שלו יתרבו ויתפסו את מקומם של הווריאנטים הפחות מוצלחים. בסוף התהליך אפשר כך לבודד את הפאג'ים המוצלחים ביותר. נמצא כי הפאג'ים נקשרו לחיידקים, התרבו בתוכם והרגו אותם תוך דקות ספורות. מכל חיידק השתחררו בממוצע 43 פאג'ים, שפתחו מחזור חדש של הדבקה, וחוזר חלילה.

בתום ההכנה המורכבת הזאת התקבל האישור להתחיל את הטיפול הניסיוני. הרופאים הסירו רקמות מתות מהפצע והשתילו בו עצם שהוספגה באנטיביוטיקה מסוג שלא נוסה עד אז על החולה. כמו כן החדירו לפצע צנתר והזריקו באמצעותו פנימה פאג'ים במשך שישה ימים.

היתרון בפאג'ים הוא שכל נגיף מותאם לתקוף זנים ספציפיים של חיידקים. מודל של פאג' שתוקף חיידקי אשרכיה קולי (E.coli) | מקור: Dr. Victor Padilla-Sanchez, Phd / Washington Metropolitan University / Science Photo Library

התוצאות היו מהירות: בתוך יומיים מתחילת הטיפול חלה הטבה משמעותית, הפצע החל להתייבש והעור חזר לצבעו המקורי. בתום שלושה חודשים הזיהום נעלם ומצב הפצע השתפר בהתמדה. בנוסף, ולא פחות חשוב, לא נראו תופעות לוואי שליליות הקשורות בטיפול בפאג'. אחרי שלוש שנים, הפצועה כבר הלכה בעזרת קביים, ואף השתתפה בפעילויות ספורטיביות כמו רכיבה על אופניים.

המחקר מראה כי שילוב של פאג'ים עם אנטיביוטיקה יכול לשמש חלופה טיפולית יעילה נגד חיידקים עמידים. אם כי אי אפשר לקבוע על סמך המחקר איזה חלק מהשיפור במצב החולה אפשר לייחס לפאג'ים ואיזה חלק תרמה האנטיביוטיקה החדשה. עם זאת, העובדה שאף אנטיביוטיקה אחרת לא התגברה לבד על הזיהום מרמזת כי הפאג'ים מילאו תפקיד מרכזי בהחלמה. ייתכן שהם אכן הצליחו לפרק את מבנה הביופילם שהגן על החיידקים, וכך אפשרו לאנטיביוטיקה לחדור פנימה ולחסל סופית את הזיהום.

למרות ההישג, לטיפול בפאג'ים יש חסרונות רבים. הצורך להתאים את הטיפול לחיידק הספציפי של כל חולה והתהליך הממושך והמורכב של הפקת התרופה מייקרים מאוד את השיטה ומסרבלים מאוד את השימוש בה. בעיה נוספת היא שהחיידקים עלולים לפתח במהירות עמידות נגד הפאג'ים. ולבסוף, גם מערכת החיסון האנושית מזהה את הפאג' כגורם זר ומייצרת נוגדנים נגדו, שפוגעים ביעילותו. דרושים עדיין ניסויים קליניים מבוקרים בקנה מידה גדול כדי לבסס ולהרחיב את הטיפול באמצעות פאג'ים בעתיד.