הגיוון המסוכן של תאי המלנומה

סרטן העור מלנומה ידוע כסרטן אלים במיוחד. אחד המאפיינים שלו הוא מספר המוטציות הרב בתאי הגידול, הנגרמות בין השאר מחשיפת תאי העור לקרינה על-סגולה שיוצרת שברים ב-DNA ולהצטברות של מוטציות. מספר המוטציות הרב מוביל לעיתים קרובות להטרוגניות רבה של הגידול. כלומר, בעקבות החשיפה לקרינה תאים שונים באותו גידול צוברים מוטציות שונות. כל תא כזה מתחלק, ותאי הבת שלו צוברים מוטציות נוספות וחוזר חלילה.

התכונה הזאת מובילה לכך שבאזורים שונים של הגידול יש אוכלוסיות שונות של תאים ממאירים. לכל אוכלוסייה כזאת יש מאפיינים ייחודיים מבחינת הצורה, חילוף החומרים, קצב הגדילה, היכולת ליצור גרורות וגם בתגובה שלה לטיפולים כימותרפיים. כל אלה מקשים מאוד על פיתוח טיפולים נגד המחלה.

בה בעת, ריבוי המוטציות מקל על מערכת החיסון לזהות את תאי הגידול. הסיבה לכך היא שתאים ממאירים מייצרים בדרך כלל גם חלבונים פגומים שמערכת החיסון שלנו אמורה לזהות.

אחד הטיפולים המובילים לחולי מלנומה מתבסס על עיכוב המנגנון שמאפשר לתאי הגידול לחמוק מזיהוי על ידי מערכת החיסון. בחלק מתאי הסרטן קיים חלבון בשם PD-1, שפעיל בתאים רבים בגופנו ומאותת לתאי מערכת החיסון לא לתקוף אותם. טיפולים ביולוגיים המבוססים על נוגדנים שחוסמים את 1-PD מאפשרים לתאי T של מערכת החיסון לזהות את תאי הסרטן ולהשמיד אותם. טיפול כזה נמצא בשימוש נגד מלנומה מאז שאושר בשנת 2014, וזיכה את מפתחיו, ג'יימס אליסון (Allison) וטסוקו הונג'ו (Honjo)  בפרס נובל ברפואה לשנת 2018. הטיפולים האלה העלו את שיעור המחלימים ממלנומה לכ-30 אחוז. עם זאת, לא כל החולים מגיבים לטיפול ב-1-PD.

גידולים הומוגניים (SCC) מראים תגובה חיסונית חזקה יותר מגידול הטרוגני (UVB) | צילום במיקרוסקופ פלואורסצנטי: סופי טרביז'

מודל חדש

כדי להבין איך ההטרוגניות של גידולי מלנומה משפיעה על מהלך המחלה ועל התגובה החיסונית לגידול, צוות מחקר בראשות פרופ' ירדנה סמואלס ממכון ויצמן למדע, ובהובלת ד"ר יוחאי וולף וד"ר אסנת ברטוק, יצר מודל חדש לחקר גידולי מלנומה הטרוגניים בעכברים, המתפרסם בכתב העת המדעי Cell.

החוקרים חשפו תאי מלנומה של עכבר לקרינה על-סגולה, המקדמת מוטציות ומגדילה את הגיוון בתאי הגידול. ואכן, בעקבות החשיפה לקרינה התאים יצרו גידולים הטרוגניים יותר. בנוסף, התאים המוקרנים יצרו גידולים גדולים ואגרסיביים יותר שהגיבו פחות לטיפולים בחוסמי 1-PD.

כדי להבין מה גורם לעמידות, פיתחו החוקרים מערכת שמאפשרת לשלוט בהטרוגניות של הגידול. הם בודדו תאים מתוך האוכלוסייה המגוונת שיצרו, וגידלו מהם אוכלוסייה הומוגנית של תאים ממאירים. כך הם יצרו עשרים תת-אוכלוסיות הומוגניות, שמקורה של כל אחת מהן בתא אחד מתוך הגידול ההטרוגני והאלים.

כשהזריקו כל סוג הומוגני של תאים לעכברים, התאים גדלו לאט ויצרו גידולים קטנים שנעלמו בתוך כמה ימים. מכאן הסיקו החוקרים שאף על פי שמקורו של כל אחד מהתאים ההומוגניים בגידול אלים, הוא אינו מצליח להיות אלים כשהוא עומד בפני עצמו. עם זאת, כשהזריקו את התאים האלה לעכברים מדוכאי חיסון שאין להם תאי T, הם התפתחו לגידולים גדולים ואלימים בדיוק כמו הגידול ההטרוגני.

החוקרים הסיקו שגידול עם אוכלוסיות תאים מגוונות מתחמק טוב יותר מתאי T בהשוואה לגידול הומוגני. נשאר לפענח מדוע גידולים מגוונים מעוררים פחות תגובה חיסונית? החוקרים חשדו כי ההבדל טמון ביכולת של תאי T לזהות ביתר קלות את החלבונים הפגומים של גידולים הומוגניים ולתקוף אותם. הם שיערו שכל עוד הגידול הומוגני ומציג את אותם חלבונים פגומים על גבי כל תאי הגידול, תאי T מצליחים לתקוף אותו ביעילות. אבל בגידול הטרוגני, אוכלוסיות תאים שונות מציגות חלבונים פגומים שונים, כך שחלקו היחסי של כל חלבון ממגוון החלבונים המוצגים יורד ואינו מצליח לעורר תגובת תאי T יעילה וממוקדת אשר תפעל לחיסול כל תאי הגידול. 

קבוצת המחקר. מימין למטה: יוחאי וולף, אסנת ברטוק, ירדנה סמואלס ורונן לוי. מאחור: ספיר כהן וסופי טרביז' | צילום: מכון ויצמן למדע

מגוון מלאכותי

כדי לבחון את ההשערה חזרו החוקרים לעשרים סוגי התאים ההומוגניים שהם יצרו, שלא היו אלימים בפני עצמם. כששילבו שישה סוגי תאים הומוגניים כבר נוצרו גידולים הרבה יותר גדולים. וכשהגדילו את המספר ל-12 סוגי תאים התפתחו גידולים גדולים ואלימים עוד יותר.החוקרים שמו לב כי ככל שהשונות בין התאים הייתה גדולה יותר, כך הגידולים היו אלימים יותר, אף על פי שמספר המוטציות הכללי לא גדל. 

מכאן הסיקו כי הגיוון של גידולי המלנומה, ולא מספר המוטציות שהגידול מכיל, הוא שפוגע ביכולת של מערכת החיסון לזהות את החלבונים הסרטניים ולתקוף את תאי הגידול. מדובר בממצא חשוב בנוגע לטיפולים ביולוגיים כמו נוגדני 1-PD, שמתבססים על היכולת של תאי T לתקוף את תאי הגידול.

כשהחוקרים בחנו את יעילותם של טיפולים חוסמי 1-PD על בני אדם חולי מלנומה, נמצא כי אלה שהיו להם גידולים הומוגניים הגיבו לטיפול טוב יותר מחולים שהגידולים שלהם היו הטרוגניים. מדובר בממצא חשוב, שכן כעת יש דרך לחזות אם חולה מסוים יגיב לטיפול של מעכבי 1-PD על סמך ההטרוגניות של הגידול.

המחקר מדגיש את המורכבות הכרוכה בחקר גידולים הטרוגניים, ומרמז שהבנה של מאפייניהם תסייע להתאים לחולים טיפולים יעילים יותר. ''ייתכן שיהיה אפשר להשתמש בממצאי המחקר על מנת לאתר חלבונים שמייצגים טוב יותר את רוב אוכלוסיית הגידול המגוונת, ולהשתמש בהם באימונותרפיה'', מציינת סמואלס.''המחקר מחזק את הטענה כי יש לבחון את הטרוגניות הגידולים על מנת להתאים טיפול ביולוגי, ולא להסתמך רק על מספר המוטציות בגידול''.

במחקר השתתפו גם פרופ' איתן רופין מהמכונים הלאומיים לבריאות של ארצות הברית (NIH), פרופ' לאה אייזנבך וד"ר ישי לוין ממכון ויצמן למדע, פרופ' מרטין מילר מאוניברסטת קיימברידג', פרופ' אלי פיקרסקי מהאוניברסיטה העברית, פרופ' אריה אדמון מהטכניון ופרופ' צ'רלס סוונטון מיוניברסיטי קולג' בלונדון. 

מחקרים נוספים דרושים כדי להבין את מעורבותם של תאי חיסון נוספים בזיהוי והשמדה של תאים סרטניים, וכן לבסס את תפקידו של הגיוון בתאים בקידום הממאירות של הגידול.