מחקר ישראלי עשוי להביא לשיפור היעילות של טיפולי CAR-T נגד סרטן, ולחיזוי טוב יותר של סיכויי ההצלחה, בזכות פענוח ההשפעה של חיידקי המיקרוביום על הטיפול
בשנים האחרונות מפתחים חוקרים שיטות לרתום את מערכת החיסון של חולים למאבק במחלות סרטן, תחום שקיבל את השם אימונותרפיה. אחת השיטות האימונותרפיות המבטיחות ביותר היא טיפולי CAR-T, שבהם אוספים מהחולה תאי מערכת החיסון מסוג T, ומחזירים אותם לגופו לאחר הנדסה גנטית המקנה להם יכולת משופרת לזהות את תאי הסרטן ולהשמידם. בשנים האחרונות מתברר שהמיקרוביום – החיידקים החיים בתוכנו, ובייחוד אלו שבמעיים – משפיע על פעילות מערכת החיסון. מחקר חדש, שפורסם בכתב העת Nature Medicine, מצא שיש קשר בין חיידקי מעיים מסוימים להצלחה או לכישלון של טיפול CAR-T בסרטן מסוג לימפומה של תאי B.
בשנת 2022 הראה מחקר כי אצל חולי לימפומה של תאי B שקיבלו חודש קודם תרופה אנטיביוטית, היעילות של טיפולי CAR-T הייתה נמוכה מאשר אצל חולים שלא קיבלו אנטיביוטיקה. משמעות הירידה ביעילות הטיפול היא צניחה בשיעורי הישרדות של החולים מ-50 עד 60 אחוזים ל-10 עד 20 אחוזים בלבד. אולם במחקר זה החוקרים לא בדקו אילו חיידקים הושפעו מהאנטיביוטיקה ומה הייתה השפעתם על הטיפול האימונותרפי.
נזק לחיידקי המעיים פוגם ביעילות הטיפול. תא T מהונדס תוקף תא סרטני | איור: THOM LEACH / SCIENCE PHOTO LIBRARY
אנטיביוטיקה בסיכון גבוה
כדי לבדוק אם וכיצד חיידקי המעיים משפיעים על יעילות טיפולי CAR-T, חוקרים ממכון ויצמן למדע, בראשות ערן אלינב, הובילו מחקר קליני בחולי לימפומה של תאי B בחמישה מרכזים רפואיים בארצות הברית ובגרמניה. הסיבה לבחירת חולים מכמה מרכזים היא ניסיון לצמצם השפעת הבדלים הנובעים מפרוטוקולים שונים של נטילת דגימות וטיפול בהן, או משוני אתני, תרבותי וגיאוגרפי.
ראשית בדקו החוקרים אם יש הבדל ביעילות הטיפול האימונותרפי אצל חולים שטופלו באנטיביוטיקה לעומת אלו שלא, ומצאו שאכן היעילות נפגעת. אולם, בדיקה מעמיקה יותר מצאה שרק ארבע תרופות אנטיביוטיות בעלות טווח רחב במיוחד גרמו לירידה ביעילות טיפולי CAR-T. החוקרים כינו אותן "תרופות בסיכון גבוה". אנטיביוטיקות רחבות-טווח כאלה משמשות קו הגנה אחרון נגד חיידקים עמידים, ופוגעות גם בחיידקים אנאירוביים – כלומר חיידקים שאינם משתמשים בחמצן להפקת אנרגיה – אשר נפוצים במעיים. עקב כך, אלו תרופות הפוגעות במיקרוביום במעי. החולים שטופלו בתרופות אנטיביוטיות אלו קיבלו אותן מכיוון שסבלו מלכתחילה ממחלת סרטן קשה יותר, עם דלקת מערכתית חמורה יותר ועם איכות נמוכה יותר של תאי T – כולן משפיעות כמובן על יעילותו של טיפול CAR-T. כלומר, לטענת החוקרים הטיפול האימונותרפי ככל הנראה נכשל בגלל חומרת מחלת הסרטן טרם הטיפול ולא בגלל הטיפול האנטיביוטי
כדי להעמיק את ההבנה של תפקיד המיקרוביום, החוקרים בחנו את הרצף הגנטי של החיידקים בדגימות צואה שנלקחו מהחולים לפני ואחרי טיפולי CAR-T. הם מצאו שההבדלים במיקרוביום בין החולים נובעים ממצב המחלה, הטיפול האנטיביוטי, גיל, מין ומקום מגורים (ארצות הברית לעומת גרמניה) - מה שהקשה על הניתוח הסטטיסטי למציאת מתאם כלשהו. כדי לשפר את ניתוח הנתונים, החוקרים גרעו את קבוצת החולים שקיבלו אנטיביוטיקה בסיכון גבוה. הם גילו שאצל חולים שלא טופלו באנטיביוטיקה כלל, או שטופלו באנטיביוטיקה בסיכון נמוך, כלומר צרת-טווח, ההישרדות הייתה טובה יותר אם היה להם במעי החיידק Bifidobacterium longum. ניתוח מדוקדק יותר באמצעות למידת מכונה מצא מספר מיני חיידקים נוספים – רובם אנאירוביים – שנוכחותם היטיבה עם הטיפול האימונותרפי. החוקרים גם מצאו כמה מיני חיידקים שנוכחותם במעי לפני הטיפול הובילה לאיסוף של תאי T מאיכות טובה יותר.
הישרדות החולים משתפרת בטיפולי CAR-T אם חיידקים מסוימים ממשיכים להתקיים במעיים שלהם. תאי המעי והחיידקים שעליהם | איור: CHRISTOPH BURGSTEDT / SCIENCE PHOTO LIBRARY
החוקרים משערים שבדיקת המיקרוביום לפני טיפול CAR-T יכולה לנבא את יעילות הטיפול. עם זאת, הם עדיין אינם יודעים באיזה מנגנון משפיעים החיידקים על תאי ה-T לפני או אחרי הטיפול, ולשם כך יידרשו מחקרים נוספים. הבנת המנגנון עשויה לסייע בשיפור טיפולי CAR-T, אולי במשולב עם השתלת צואה של מיקרוביום מיטיב.
