מדעני המכון הצליחו לצפות בזמן אמיתי בשינויי מבנה שמתחוללים מולקולת חלבון בתוך אלפיות השנייה.

האגדה מספרת שנפוליאון בונפרטה, בין שלל תכונותיו הייחודיות, היה מסוגל לבצע שלוש מטלות בעת ובעונה אחת. בני אדם רגילים, לעומת זאת, מתקשים לבצע אפילו שתי מטלות ביחד. ואכן, גם כשמדובר במולקולות חלבון, הדעה הרווחת כבר שנים רבות בקרב מדענים היא שכל מולקולה כזאת מסוגלת לבצע פעולה מוגדרת אחת בלבד. ובכל זאת, במשך השנים חזרה ועלתה השאלה האם ייתכן שמולקולת חלבון כלשהי מסוגלת לבצע משימות מגוונות?

העובדה שהחלבונים מתאימים את עצמם לביצוע מטלות ספציפיות עולה בראש ובראשונה מחישוב פשוט: גנום האדם כולל כ-40 אלף גנים, שקובעים את הרצף הכימי ואת והמבנה המרחבי של החלבונים. אבל מספר התפקודים שהחלבונים מבצעים בפועל עולה כנראה בהרבה על המספר הזה.

אחד ההסברים האפשריים לאי ההתאמה הזאת יכול להיות שקיים תהליך אבולוציוני שבו החלבונים נוצרים כל פעם מחדש בתצורה קצת שונה, שמתאימה אותם לביצוע משימות שונות. התהליך האבולוציוני הזה הוא נושא מחקריו של ד"ר דן תופיק מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע.

ד"ר תופיק: "אנחנו מכירים כיום כמה אנזימים חדשים שנוצרו בתהליך אבולוציוני שהתחולל בשנים האחרונות. אפשר לחשוב עליו כעל תהליך שמתחולל במולקולה שמותאמת לתפקיד אחד, אבל יש לה גם "תחביב", או "חלטורה" שהיא מסוגלת לבצע לעתים רחוקות יחסית, ובמידה פחותה של יעילות. עם זאת, במשך הזמן ובתהליך אבולוציוני היא עשויה לפתח את התחביב ולהפוך אותו למקצוע, או לתחום העיסוק העיקרי שלה".

מערכת החיסון, לדוגמה, היא מיקרוקוסמוס שבו מתחוללת אבולוציה ללא הרף. הנוגדנים, שהם אמצעי הגישוש וההכרה של המערכת, לומדים בלי הרף לזהות פולשים, מזהמים וגורמי מחלות חדשים. גם כאן קיימת התופעה של חלבונים מעטים שמסוגלים לבצע מלאכות רבות: מספר סוגי הנוגדנים קטן בהרבה מהמגוון העצום של הגורמים הזרים (אנטיגנים) שעלולים לתקוף את הגוף.

מדענים רבים התחבטו במשך שנים רבות בשאלה איך יכול מגוון מוגבל של נוגדנים להכיר ולנטרל מבחר כמעט בלתי מוגבל של אנטיגנים. ביניהם בלט לינוס פאולינג, שהציע שמולקולת נוגדן אחת יכולה "לאמץ" מספר גדול של מבנים וכך להתאים את עצמה לקשירת אנטי­גנים רבים בכל פעם לאנטיגן אחר).

כשהתברר איך פועל המנגנון הגנטי של ״צור הנוגדנים סברו רוב המדענים שפאולינג טעה בתפיסתו זו. אבל שנים לאחר מכן הראו ג׳פרסון פוט וסזר מילשטיין שנוגדן אכן יכול לאמץ לעצמו צורות שונות. העבודה הזו נתמכה בין היתר על ידי עבודת דוקטורט של תלמיד מחקר צעיר במדרשת פיינברג של מכון ויצמן למדע: דורון לנצט, לימים פרופסור מן המניין וראש המרכז לחקר גנום האדם במכון. מנחהו של לנצט בעבודה הזו היה פרופ׳ ישראל פכט ממכון ויצמן למדע.

עבודת הדוקטורט הזאת הראתה שנוגדנים שנוצרים בגוף מצויים במצב של שיווי משקל בין שתי צורות שונות (לפחות), מעין מצב של המתנה. רק כשהנוגדן נתקל באנטיגן הוא מתאים את עצמו אליו. בטכניקות מדידה מתקדמות שפותחו בשנים האחרונות, למשל שיטת המדידה הדינמית בתהודה מגנטית גרעינית שפיתח פרופ׳ לוסיו פרידמן ממכון ויצמן למדע (ראו בגליון "המכון" מספר 30), נצפו בפועל מולקולות של חלבונים שמשנות את המבנה שלהן בעת שהן מבצעות את תפקידן.

במחקר שביצעו באחרונה הצליחו ד"ר דן תופיק וד"ר ליאו ג׳יימס לאשש את תחזיותיהם של פאולינג וממשיכיו ולצפות בזמן אמיתי בשינו״ מבנה שמתחוללים במולקולת חלבון בתוך אלפיות שנייה. מדובר בתהליך שבו נוגדן שהכין פרופ׳ זליג אשחר ממכון ויצמן למדע משנה את צורתו כך שיתאים לקשירת אנטיגנים שונים.

החוקרים גם פענחו לראשונה את המבנה המרחבי של נוגדן בשעה שהוא נקשר בכל פעם למולקולה אחרת. נוגדן שמעוצב בצורה אחת קושר מולקולה של חלבון מורכב למדי. אחרי שהנוגדן שינה את צורתו אתר קישור אחר המצוי באזור ההכרה שלו נקשר למולקולה סינתטית קטנה. ממצאי המחקר הזה התפרסמו באחרונה בכתב העת המדעי Science. התהליך כולו מתחולל בקצה החיצוני של שתי זרועות הנוגדן, שהוא אתר ההכרה של הנוגדן. האתר הזה, הקרוי fv, התגלה בשנות ה-60 בידי פרופ׳ דוד גבעול ממכון ויצמן למדע.

ד״ר תופיק מציין שהיכולת של החלבונים, ובכלל זה נוגדנים, לשנות את המבנה שלהם, היא הדבר שמקנה להם "גמישות תיפקודית" ויכולת התאמה אבולוציונית מהירה יותר. כך למשל מוקנית למערכת החיסון היכולת לבלום באמצעות סוגים מעטים של "לוחמים" הרבה מאוד סוגים של פולשים, מזהמים וגורמי מחלות. מצד שני, אותה יכולת עצמה היא זו העלולה לגרום לנוגדנים להיצמד למרכיבים חיוניים לגוף ולתקוף אותם, וכך גורם למחלות אוטואימונית. זהו "תסריט האימים" כפי שתיאר אותו פאול ארליך.

תגלית זו של ד״ר תופיק אכן שופכת אור חדש על דרכים אפשריות להתחוללותו של "תסריט האימים" ועל התפתחותן של מחלות אוטואימוניות. ״תכן שבעתיד היא תסייע בפיתוח דרכים מתקדמות למלחמה במחלות האלה.

הכתבה פורסמה במקור בכתב העת "מדע" של מכון ויצמן למדע בחודש יולי 2003.



הערה לגולשים
אם אתם חושבים שההסברים אינם ברורים מספיק או אם יש לכם שאלות הקשורות לנושא, אתם מוזמנים לכתוב על כך במענה לכתבה זו ואנו נתייחס להערותיכם. הצעות לשיפור וביקורת בונה יתקבלו תמיד בברכה.

0 תגובות