החיסונים שמגינים עלינו מסרטן

מגפת הקורונה העלתה את המודעות הציבורית לתחום החיסונים והמחישה את חשיבותם לחיינו – לא רק לקראת הטיול הגדול שאחרי הצבא, בטיפת חלב או בעונת השפעת העונתית, אלא כאמצעי מציל חיים. אך חיסונים אינם מוגבלים רק למלחמה בנגיפים ובחיידקים שפולשים לגופנו מבחוץ, אלא יכולים לסייע לנו גם בשדה הקרב נגד סכנה שבאה מתוכנו – מחלת הסרטן. 

חיסון הוא אמצעי שמאפשר להפגיש את מנגנוני ההגנה של הגוף עם גורם מחלה פוטנציאלי בצורה מבוקרת, ולאמן אותם לזהות אותו ולהשמידו. המפגש המבוקר יוצר זיכרון חיסוני שיאפשר תקיפה יעילה במפגש הבא עם האיום.

בבסיס התגובה החיסונית נמצאים תאי דם לבנים של מערכת החיסון, שנקראים תאים מציגי אנטיגן. תפקידם הוא לבלוע כל גוף זר שנכנס לגופנו – למשל חיידק, נגיף, פטרייה או טפיל, לעכל אותו, ולהציג חלקים ממנו לתאי דם לבנים אחרים שנקראים תאי T. המפגש הזה מחולל תהליך שמעודד סוג שלישי של תאי חיסון, שנקראים תאי B, לייצר נוגדנים – מולקולות שתפקידן לזהות את הפולש ולכוון אליו תאי חיסון שישמידו אותו. כמו כן התהליך מביא לייצור של תאי חיסון הורגים נוספים שיפעלו נגד מחולל המחלה. בנוסף, מערכת החיסון אוגרת תאי B ו-T שתפקידם לשמור זיכרון של הפולש, כדי שתוכל לפעול ביעילות ובמהירות בפעם הבאה שתיתקל באותו גורם מחלה.

חיסונים לטיפול בסרטן וחיסונים נגד נגיפים או חיידקים פועלים בצורה דומה: הם מפגישים את מערכת החיסון שלנו עם גרסה לא מזיקה של מחולל המחלה – למשל חיידק מומת או מוחלש או חלבון כלשהו של מחולל המחלה, ועל ידי כך מפעילים את התאים מציגי האנטיגן. אך בעוד מטרת החיסונים הקלאסיים היא למנוע הדבקה במחלה, רוב החיסונים נגד סרטן נועדו לדרבן את מערכת החיסון לתקוף מחלה שכבר קיימת. בה בעת, מאחר שחלק מסוגי הסרטן עלולים לפרוץ בעקבות הדבקה בנגיפים, חיסונים שמגינים מפניהם עשוים למנוע התפתחות של גידולים סרטניים מסוימים.

רוב החיסונים נגד סרטן נועדו לדרבן את מערכת החיסון לתקוף מחלה שכבר קיימת | אילוסטרציה:  JUAN GAERTNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY

חיסוני הסרטן הראשונים

לפני כ-150 שנה, הרופאים הגרמנים פרידריך פלייזן (Fehleisen) ווילהלם בוש (Busch) זיהו נסיגה ספונטנית של גידולים אצל חולי סרטן שנדבקו במחלת העור הזיהומית "שושנה שוטה", שהגורם לה הוא החיידק סטרפטוקוקוס פיוגנס (Streptococcus pyogenes). ב-1868 הדביק בוש חולה סרטן ב"שושנה שוטה" וראה שהגידול הממאיר התכווץ. פלייזן שִחְזר את הטיפול ב-1882 וגם זיהה את החיידק הגורם למחלה.

כמה שנים לאחר מכן החל גם הרופא ויליאם קולי (Coley) מבית החולים ממוריאל בניו יורק, שעקב אחר הפרסומים של קודמיו, לחסן חולים בסרטן ברקמות החיבור (סרקומה) בחיידקי סטרפטוקוקוס פיוגנס. בתום 15 שנה של טיפולים כאלה הוא דיווח שלדעתו "יש ראיות משכנעות לכך שסטרפטוקוקוס פיוגנס ניחן ביכולת מרפא רבת עוצמה נגד גידולי סרקומה".

בארבעים השנים הבאות הזריק קולי סטרפטוקוקוס פיוגנס וחיידקים אחרים לגידולים של יותר מאלף חולי סרטן ודיווח על תוצאות מצוינות, במיוחד בסרקומות של העצמות והרקמות הרכות. אך שיטת הטיפול שלו ספגה ביקורת לא מעטה, שכן רופאים אחרים התקשו לשחזר את אותה הצלחה עם מטופליהם. השילוב של הביקורת כלפי הטיפול ושל הופעת התרופות הכימותרפיות הראשונות וטיפולי ההקרנות לחולי סרטן, הסיט את המוקד של המחקר הרפואי בסרטן לכיוונים אחרים.

קולי שיער שהזיהום חולל בגוף החולים תגובה חיסונית, שהייתה חזקה מספיק כדי לכווץ את הגידול. אף שהוא עצמו לא הבין איך בדיוק זה קורה, עבודתו הניחה את הבסיס לתחום הרפואי שהיום אנו קוראים לו אימונותרפיה – גיוס של מערכת החיסון של החולה נגד הגידול הסרטני. לא בכדי הוא נחשב כיום אבי האימונותרפיה.

כיום אנו יודעים לומר שכשקולי הזריק את החיידקים לסביבת הגידול הסרטני הוא הפעיל את התאים מציגי האנטיגן שקיימים באזור | צילום: KATERYNA KON / SCIENCE PHOTO LIBRARY

כיום אנו יודעים לומר שכשקולי הזריק את החיידקים לסביבת הגידול הסרטני הוא הפעיל את התאים מציגי האנטיגן שקיימים באזור. התאים הללו זקוקים ל"אות סכנה" כדי לתקשר עם תאי ה-T ולגייס את מערכת החיסון לפעולה. נוכחות החיידק בסביבת הגידול מספקת להם את האות הדרוש, והם ממהרים להציג את כל המולקולות שהם בלעו. מאחר שסביבת הגידול שופעת חלבונים סרטניים מתאי הגידול, מערכת החיסון מופעלת לא רק נגד החיידק עצמו, אלא גם נגד התאים הסמוכים למוקד הזיהום החיידקי. בטיפול של קולי תאי הסרטן היו אלה שחטפו את האש ממערכת החיסון. 

חיסון מניעתי

חיסונים נגד סרטן יכולים להיות מניעתיים או טיפוליים. חיסונים מניעתיים נועדו להקשות על הסרטן להתפתח מלכתחילה. הדוגמה הבולטת ביותר לחיסון כזה היא החיסון שניתן כיום לילדים נגד נגיף הפפילומה של האדם (HPV), שחלק מהזנים שלו נקשרו להתפתחות סרטן צוואר הרחם, פי הטבעת, הלוע, הנרתיק, הפין והפות. למעשה, רוב סוגי סרטן צוואר הרחם נגרמים בעקבות זיהום בנגיף הפפילומה. חיסון ילדים ומבוגרים צעירים נגד פפילומה מסייע להגן עליהם בהמשך חייהם מסרטן צוואר הרחם וסוגי הסרטן האחרים הקשורים לנגיף. נכון להיום יש שלושה חיסונים נגד זנים שונים של HPV שקיבלו את אישור מינהל המזון והתרופות של ארצות הברית (FDA).

חיסון סרטן מניעתי נוסף, מיועד למנוע התפתחות של סרטן הכבד בעקבות הדבקה כרונית בנגיפי צהבת (הפטיטיס) B או C. אנשים שסובלים מזיהומים כרוניים (ארוכי טווח) בנגיפים הללו נמצאים בסיכון מוגבר לפתח סרטן כבד, כך שקבלת חיסון נגדם עשויה להפחית את הסכנה. נכון להיום קיים רק חיסון מניעתי אחד לסרטן הכבד שאושר לבני אדם – החיסון נגד צהבת B.

הדוגמה הבולטת ביותר לחיסון כזה היא החיסון שניתן כיום לילדים נגד נגיף הפפילומה | אילוסטרציה: AXEL KOCK / SCIENCE PHOTO LIBRARY

חיסון טיפולי

לעומת זאת, חיסוני סרטן טיפוליים ניתנים אחרי שהסרטן כבר התפתח, ומטרתם לעודד את מערכת החיסון לפעול נגדו ולהשמידו. חיסונים כאלה מפגישים את התאים מציגי האנטיגן עם חלבונים סרטניים, כדי לעורר את מערכת החיסון לפעול נגד כל תא שהחלבון הסרטני מופיע על פני השטח שלו. זו נשמעת משימה פשוטה, אך בפועל היא מסובכת מאוד.

ראשית עלינו לבחור בחלבון הסרטני הנכון. מצד אחד נרצה שהחלבון יימצא בשפע על תאי הסרטן, כדי להקל על מערכת החיסון לזהות את התאים המזיקים ולחסלם. מצד שני, חשוב שהחלבון לא יימצא על תאים בריאים בגוף, שכן מצב כזה יוביל לתקיפה של רקמות בריאות ולכן לתופעות לוואי קשות.

בשנות ה-80 של המאה ה-20 ניסו חוקרים לפתח חיסונים שיכילו תאי סרטן מומתים, במטרה להפגיש את התאים מציגי האנטיגן כמה שיותר חלבונים מתאי הגידול. אך במבחן התוצאה החיסונים הללו נכשלו במיגור גידולים אצל בני אדם. 

עם הזמן התגלו עוד ועוד חלבונים שנמצאים רק על תאי הסרטן, או שנפוצים בהם הרבה יותר מאשר בתאים של רקמות בריאות. בשונה מחיסון עם תאי סרטן שלמים, חיסונים שמתמקדים בחלבון אחד הם יותר ספציפיים וקל יותר להפיק אותם בייצור מסחרי נרחב. עם זאת, הם פחות יעילים בהפעלת מערכת החיסון נגד הגידול, וקיימת סבירות גבוהה יותר שהגידול יפתח עמידות לטיפול.

גישה נוספת היא לאפיין את החלבונים הסרטניים שפעילים בגידול של החולה הספציפי. החלבונים הללו, שמכונים ניאו-אנטיגנים, נוצרים בעקבות מוטציות – שינויים נקודתיים בקוד הגנטי – שמתרחשות בתאי הגידול של החולה, ולכן אפשר לראות בהם תעודת זהות ייחודית של הגידול של החולה הזה בלבד. שימוש בניאו-אנטיגנים בחיסון לסרטן יכול לסייע מאוד למיקוד הפעולה של מערכת החיסון נגד תאי הגידול בלבד, אך היא מסובכת מאוד מבחינה מעשית ויקרה, שכן היא מחייבת להתאים אישית את החיסון לכל חולה וחולה בנפרד.

שימוש בניאו-אנטיגנים בחיסון לסרטן יכול לסייע מאוד למיקוד הפעולה של מערכת החיסון נגד תאי הגידול בלבד | אילוסטרציה: AROL AND MIKE WERNER / SCIENCE PHOTO LIBRARY

למצוא את המסלול הנכון

סוגיה נוספת ולא פחות חשובה היא למצוא את הדרך היעילה ביותר להביא את החלבון הסרטני לתאים מציגי האנטיגן. החלבון נמצא בתוך תרכיב החיסון, וצריך להזריק אותו לגוף, לוודא שיגיע אל סביבת הגידול ושהתאים מציגי האנטיגן יבלעו אותו ביעילות.

אפשרות אחת היא להשתמש בחיסון שמכיל תרחיף של תאי גידול שלמים, חלבונים שלמים או חלקי חלבון קצרים יותר המכונים פפטידים. השימוש בפפטידים הוא פשוט יחסית וחסכוני לפיתוח, אך בפועל יעילותו הטיפולים מוגבלת. אף שחיסוני חלבונים יקר יותר לייצר מחיסוני פפטידים, יש להם פוטנציאל לעורר תגובה חיסונית חזקה יותר נגד הגידול. 

דרך נוספת היא להשתמש בנגיפים מהונדסים גנטית. נגיפים שכללו במשך מיליוני שנים את יכולתם להדביק תאים. מאחר שהם אינם מסוגלים לייצר חלבונים בעצמם, הם מנצלים למטרה זו את המנגנונים של התא שלתוכו הם פלשו. במעבדה אפשר לבטל את התכונות המסוכנות של הנגיף, ובמקום זאת להנדס לתוכו את המתכון (גֵן) לייצור החלבון הסרטני שאנו רוצים שמערכת החיסון תלמד לזהות. אחרי שמזריקים אותו לחולה, הוא יכול להיכנס לתוך תאים מציגי אנטיגן או לתאי הסרטן ולגרום להם לייצר כמות עודפת של החלבון הסרטני. כך מערכת החיסון נחשפת לחלבון ומופעלת נגדו.

תכונה נוספת שחיסונים כאלה מנצלים היא העובדה שעצם נוכחותו של הנגיף בגוף מעירה את מערכת החיסון ומעלה את רמת הפעילות שלה. דוגמה לחיסון כזה הוא החיסון T-VEC, לטיפול במלנומה מתקדמת – סוג של סרטן עור קטלני – שאושר לשימוש בארצות הברית בשנת 2015. החיסון מבוסס על נגיף הרפס מהונדס שמכיל הוראות לייצור חלבון אנושי שמפעיל את התאים מציגי האנטיגן. כשמזריקים אותו לתוך הגידול, הנגיף נכנס בין היתר לתוך התאים מציגי האנטיגן וגורם להם לייצר את החלבון שמעורר אותם לפעול. נוסף על כך הנגיף יודע להדביק תאי הסרטן ויכול להתרבות רק בהם, אך לא בתאים בריאים, כך שהוא מביא בעצמו להרג של תאי סרטן. 

כדי לשפר את הסיכוי למפגש מוצלח בין חלבון המטרה לתאים מציגי האנטיגן, יש חיסונים שמבוססים על תאים מציגי אנטיגן שהוצאו מגוף החולה וגודלו במעבדה. מפגש מבוקר שלהם עם החלבונים או הנגיף המהונדס יביא בסבירות גבוהה לכניסה של החלבון הסרטני לתוכם. כשמחזירים לאחר מכן את התאים לגוף החולה, הם מפעילים את מערכת החיסון נגד החלבון הסרטני. בשנת 2010 אישר ה-FDA חיסון ראשון בטכנולוגיה הזאת – Sipuleucelt-T, המיועד לטיפול בסרטן הערמונית.

ולבסוף, אפשר להכיר לתאים מציגי האנטיגן את החלבון הסרטני באמצעות חיסוני mRNA. מדובר בחיסונים שמכילים רצף של חומצות גרעין שיוצרות יחד את המתכון לייצור החלבון הסרטני. ה-mRNA נכנס לתוך התאים מציגי האנטיגן וגורם להם לייצר עותקים רבים של החלבון הסרטני בתוכם.

חיסוני ה-mRNA זכו לפרסום ניכר במהלך מגפת הקורונה, אך הם נמצאים בפיתוח כבר שנים רבות ונחשבים אמצעי מבטיח במיוחד לפיתוח חיסונים נגד סרטן. נעשים כיום עשרות ניסויים קליניים לבדיקת יעילותם בטיפול בסוגים רבים של סרטן, ובהם סרטן הלבלב, המעי הגס, מלנומה ועוד.

חיסוני mRNA הם חיסונים שמכילים רצף של חומצות גרעין שיוצרות יחד את המתכון לייצור החלבון הסרטני | אילוסטרציה: BIOLUTION GMBH / SCIENCE PHOTO LIBRARY

בכוחות משולבים

למרות ההתקדמות הרבה בפיתוח חיסונים נגד סרטן, שימוש יעיל בהם מחייב שילוב עם טיפולים נוספים, שכן התועלת שלהם כטיפול יחיד מוגבלת מאוד. אחת הסיבות העיקריות לכך היא שגידולים סרטניים רבים מפתחים מנגנונים שמאפשרים להם לחמוק ממערכת החיסון, להפעיל על פני התאים הסרטניים מולקולות שמעכבות את התגובה החיסונית נגדם ולגייס לטובתם תאים שמדכאים את מערכת החיסון. כל אלה מובילים בסופו של דבר לתגובה חיסונית לא יעילה.

כדי למגר את הסרטן מהשורש צריך לתקוף אותו בכמה דרכים במקביל ולשלב את החיסון עם טיפולים אימונותרפיים נוספים. החיסונים אומנם מצטיינים בגיוס מערכת החיסון נגד הגידול, אך בדרך כלל תאי מערכת החיסון שאמורים לתקוף את הגידול אינם מצליחים להתמודד עם כל מנגנוני העיכוב שהגידול מפעיל עליהם, ובסופו של דבר הגידול מצליח להתיש אותם. כדי למנוע את התשישות הזו, שילוב של חיסון עם טיפולים שמשבשים את יכולות העיכוב שיש לגידול אמור להועיל הרבה יותר.

עשרות ניסויים קליניים כיום בודקים אם שילוב של החיסון עם טיפולים אימונותרפיים אחרים אכן פועל טוב יותר. ניסוי שנערך באוניברסיטת ג׳ונס הופקינס בארצות הברית בדק את השילוב של חיסון GVAX נגד סרטן הלבלב עם טיפול בנוגדן שמנטרל אחת ממולקולות העיכוב של הגידול. החיסון מבוסס על תאי גידול מומתים שהונדסו גנטית כדי לעורר את מערכת החיסון לפעול נגד החלבונים שלהם. בניסוי השתתפו 30 חולי סרטן הלבלב שטופלו בעבר ללא הצלחה. חלקם קיבלו טיפול בנוגדן בלבד וחלקם קיבלו טיפול משולב שכלל גם את החיסון. כעבור שנה, שמונה ממקבלי הטיפול המשולב נותרו בחיים, לעומת שניים בלבד מקבוצת הביקורת. הניסוי נועד לבחון רק את הבטיחות של הטיפול המשולב, אך גם כך ממצאיו פותחים מקום לאופטימיות. דרוש כמובן ניסוי גדול יותר שיבחן את יעילות השילוב עם יותר חולים.

ניסוי נוסף, שנערך בבית החולים בריסל בבלגיה, בדק את השילוב של חיסון נגד מלנומה עם נוגדן שפועל נגד מולקולת עיכוב אחרת. בניסוי השתתפו 39 חולי סרטן עור שהטיפולים השמרניים בהם נכשלו. כל המשתתפים קיבלו את אותו טיפול, בלי קבוצת ביקורת: חיסון המבוסס על הוצאת תאים מציגי אנטיגן מדמו של החולה ושילוב של מולקולות mRNA בתוכם כדי שייצרו חלבוני מלנומה סרטניים. גם פה הניסוי נועד לבדוק את בטיחות השילוב בין שתי שיטות הטיפול. בתום שישה חודשים נצפתה נסיגרה מסוימת בגידולים של 15 מהמטופלים. אחרי שלוש שנים נוספו, הגידול נעלם לגמרי אצל שבעה מהחולים, וחולה נוסף הראה נסיגה חלקית. 

אף שאין בידינו עדיין תמונה קלינית מלאה וברורה של היתרונות שעשויים להיות לשילוב של חיסוני סרטן עם טיפולים אימונותרפיים נוספים, הממצאים הקיימים נותנים מקום לתקווה. אך נותרה עוד כברת דרך לעבור כדי למצוא את השילובים היעילים ביותר לטיפול בכל סוג של סרטן. 

תחום חיסוני הסרטן עבר הרבה עליות ומורדות ב-150 השנים שחלפו מאז ימיו הראשונים. היום אנו מבינים טוב הרבה יותר איך החיסונים הללו פועלים וכיצד אפשר לשפר אותם, אך במקביל אנחנו מגלים שוב ושוב עד כמה הסביבה של הגידולים הממאירים היא מורכבת, וכמה עוד נותר לנו ללמוד על הדרכים שבהן הם חומקים ממערכת החיסון. התקווה היא ששילוב בין חיסונים לשיטות טיפול אחרות יספק פתרון כמה שיותר מקיף ומועיל עבור החולים, שהרי המפתח להצלחה בקרב מול אויב קשה כמו מחלות הסרטן, הוא עבודה בכוחות משותפים.