وجد باحثون من معهد وايزمان للعلوم، أنّ التغيير الجينيّ في منطقة التحكّم الخاصّة بالجين المرتبط في مرض ضمور العضلات، يتسبّب في تأخير ظهور المرض وتدهور حالة المرضى.
التصلّب الجانبيّ الضموريّ (ALS) هو مرض تنكّسيّ، يصيب الجهاز العصبيّ الحركيّ الذي يتحكّم في عضلات الجسم. حتّى الآن، تمّ الكشف عن حوالي عشرين جينًا مرتبطًا بالمرض، لكنّ الآليّة التي أدّت إلى تطورّه لا تزال غير واضحة. هذه الجينات مسؤولة، من بين أمور أخرى، عن إنتاج البروتينات المضادّة للأكسدة، أو تلك التي تربط جزيئات RNA أو تحمّلها على امتداد تفرّعات الخلايا العصبيّة. بالإضافة إلى ذلك، تمّ اكتشاف جزيء micro-RNA مؤخّرًا، والذي من المحتمل أن يكون شريكًا في العمليّة التي تؤدّي إلى المرض.
اكتشف باحثون من معهد وايزمان للعلوم الآن جينًا آخر يرتبط التغيير فيه (طفرة) بالمرض. على عكس الجينات التي تمّ تحديدها سابقًا، فإنّ هذه الطفرة لا تجعل الخلايا تنتج بروتينًا تالفًا، لكنّها تعطّل آليّات التحكّم في جزيء الحمض النوويّ الريبي المرسال (mRNA)، الذي ينقل التعليمات الخاصّة بإنتاج البروتين من نواة الخليّة إلى آليّات إنتاجها. بالإضافة إلى ذلك، اتّضح أنّ الطفرة تُساعد المرضى فعليًّا وتعيق تطوّر المرض.
حتّى بعد الكشف عن حوالي عشرين جينًا مرتبطًا بمرض ALS، فإنّ آليّته غير واضحة. خليّة عصبيّة تنشّط العضلة التي تضرّرت في المرض | رسم توضيحيّ: KATERYNA KON / SCIENCE PHOTO LIBRARY
الجينات ومناطق التحكم
RNA المرسال هو جزيء يحتوي على تعليمات لإنتاج البروتين. يحتوي الحمض النوويّ DNA الموجود في نوى خلايانا على جينات، يعني أجزاء من الحمض النووي DNA التي يتمّ فيها تشفير التعليمات، الخاصّة بإنتاج جميع البروتينات في الجسم. يُعدّ الـ- RNA المرسال "نسخة عمل" من الجين الذي ينبثق من نواة الخلية، وينقل التعليمات إلى آليّات الخلية التي تنتج البروتينات بالفعل. بالإضافة إلى ذلك، يحتوي RNA المرسال على منطقتين للتحكّم اللواتي ترتبط بهما بروتينات معيّنة، تساعد في تحويل RNA إلى بروتين، ونقله إلى أهداف في الخلية وتفكيك RNA بعد إنتاج البروتين.
لاحظ أعضاء المجموعة البحثية للبروفيسور عيران هورنشتاين من معهد وايزمان للعلوم، الذين يبحثون الرابط بين RNA ومرض الــ- ALS، أنّ معظم الأبحاث الجينيّة حول المرض ركّزت على الطفرات في منطقة ترجمة البروتين، ولكن بالكاد في مناطق التحكّم. "بعض الجينات المعروفة المرتبطة بالمرض هي لبروتينات ترتبط بـ RNA وتتحكم في نشاطه". قالت الدكتورة حين إيتان، التي كان البحث هو أطروحة الدكتوراه الخاصّة بها. "لذلك، افترضنا أنّ الطفرات الجينيّة في مناطق التحكّم التي لا تُترجم لبروتين، قد تضعف النشاط المرتبط بالمرض". إيتان، برفقة طالب الدكتوراه أفيعاد سياني لافكوفيتش مع شركائهم في البحث من جامعات في أوروبا، في أستراليا والولايات المتّحدة، استخدموا قواعد البيانات الجينيّة لحوالي 6000 مريض بمرض ALS وحوالي 70.000 شخص سليم، للمقارنة بين التسلسلات في مناطق التحكم لـ 16000 جين. من بين جميع المناطق التي تمّ فحصها، كان هناك اختلاف فقط في منطقة التحكم في جين IL18RAP. وجدوا المزيد من الطفرات في هذه المنطقة عند الأشخاص المتعافين مقارنةً بالمرضى.
نركّز على مناطق التحكّم في الجين، لا على الجزء المسؤول عن بنية البروتين. رسم تخطيطي للجين مع مناطق التحكّم | رسم توضيحي: د. غال حيموفيتش
لاحقًا، قام الباحثون بمقارنة مستويات الــ- mRNA، ومستويات البروتين التي ينتجها في خلايا الدم لمرضى ALS وعند المتعالجين الأصحّاء، مع الطفرة. وجدوا أنّ الطفرة تقلّل من مستوى الــ- mRNA في الخلايا، وأنّه كان أقلّ لدى الأشخاص الأصحّاء مقارنةً بمرضى ALS مع النسخة العاديّة من الجين. وفقًا لذلك، كانت كمية بروتين IL18RAP أعلى أيضًا في المرضى الذين لا يوجد عندهم أيّ طفرات.
من ثمّ قاموا بأخذ الخلايا الجذعيّة لمرضى ALS بدون هذه الطفرات، وقاموا بإدخالها إليهن بمساعدة الهندسة الوراثيّة، ثم قارنوها بالخلايا غير المُعدّلة. الخلايا الجذعيّة هي الخلايا التي يمكن أن تصبح أي ّنوع من الخلايا في الجسم، واختار الباحثون جعلها تتحوّل إلى خلايا دبقيّة صغيرة - خلايا مهمّة لجهاز المناعة في الدماغ، وهي ليست خلايا عصبيّة، ووجد الباحثون أنّ مستوى البروتين المشتبه به مرتفع بشكل خاص. كشفت المقارنة أنّ هذه الطفرات تسرع من تفكك الــ- RNA، بالتالي يكون مستواه أقلّ. أظهر الباحثون أنّ سببًا معقولًا لذلك هو أنّ الطفرة تضعف قدرة بعض بروتينات التحكّم المسؤولة عن ثبات RNA، للارتباط بمنطقة التحكّم في الجين.
اكتشاف مفاجئ قد يؤدّي إلى مزيد من الدراسات. هورنشتاين (الرابع من اليسار) مع إيتان (الثانية من اليمين)، سياني ليفكوفيتش (الرابع من اليمين) وأعضاء آخرون في مجموعة البحث | تصوير: معهد وايزمان للعلوم
حماية الخلايا العصبيّة الحركيّة
لاختبار ما إذا كانت الطفرة تحمي من مرض ضمور العضلات، قام الباحثون بتنمية خلايا دبقيّة صغيرة جنبًا إلى جنب مع الخلايا العصبيّة الحركيّة - الخلايا العصبيّة التي تحمل التعليمات إلى العضلات. هذه هي الخلايا التي تضرّرت في مرضى ALS. بما أنّ الخلايا الدبقيّة الصغيرة قد أخذت من مرضى الضمور العضليّ، بدأت الخلايا العصبيّة في الموت. مع ذلك، كان معدل وفيّاتها مختلفًا تمامًا. بعد مرور ثلاثة أسابيع، كان عدد الخلايا العصبيّة الحركيّة التي نجت في وجود الخلايا الدبقيّة الصغيرة المصابة بالطفرة، أعلى بمرّتين ممّا كانت عليه بدونها. أظهر الفحص المتعمّق لدور البروتين المسؤول عن إنتاجه الجين أنّ آليّة الالتهاب في الخلايا المصابة بالطفرة تكون أضعف.
كشف فحص إضافيّ لبيانات المرضى أنّه من بين ما يقارب من 4200 مريض لديهم بيانات تشخيصيّة وبيانات وفاة، تسعة فقط لديهم طفرة في منطقة التحكّم في الجين. تمّ تشخيص هؤلاء التّسعة بالمعدل بعد ستّ سنوات من المرضى الآخرين، وتوفّوا في المعدل بعد ستّ سنوات.
إذا كان الأمر كذلك، فقد وجدت الدراسة طفرة في منطقة التحكّم في الجين الذي يمنح الحماية ضدّ مرض ALS. تُظهر النتائج المستخلصة من مزارع الخلايا والمرضى أنّها تقلّل من خطر الإصابة بالمرض بين السكان، وتبطئ أيضًا تطوّر المرض، ربّما لأنّها تضعف آليّة الالتهاب التي تؤدّي إلى تنكّس الخلايا العصبيّة الحركيّة. تقول إيتان: "كان العثور على طفرة مفيدة للمرض مفاجئًا للغاية"، "نعتقد أنّ هناك الكثير لاستكشافه في هذا الصدد، ونتوقّع أنّه سيتم اكتشاف طفرات إضافيّة في مناطق التحكّم، والتي تجاهلها الباحثون حتّى الآن".
قد تسمح هذه النتائج بتطوير أدوية من شأنها إبطاء تقدّم المرض لدى المرضى الذين تمّ تشخيصهم، وتمنحهم بضع سنوات أخرى من العمر. بالإضافة إلى ذلك، يمكنها تحسين فهم آليّة المرض، وكذلك تحفيز الباحثين على دراسة كيفيّة تأثير الطفرات في مناطق التحكّم على تطوّر أمراض إضافيّة.