כשל הדנגי

בקיצור

• קדחת דנגי, המופצת בידי יתושים, תוקפת מדי שנה כמעט 400 מיליון איש ברחבי העולם. אף שבהדבקה הראשונה המחלה כמעט בלתי מורגשת, החשיפה השנייה עלולה להיות קטלנית.
• תיאוריה ישנה ושנויה במחלוקת, המכונה הגברה תלוית-נוגדן (ADE), מסבירה מדוע הדבקה שנייה עלולה להיות הרבה יותר קטלנית מהראשונה. מחקרים חדשים מספקים תמיכה נרחבת לתיאוריה הזאת.
• נראה כי החיסון המאושר הראשון נגד דנגי מחקה הדבקה ראשונה במחלה, ולכן עלול להחמיר את תסמיני השנייה. אין עדיין הסכמה בנוגע לתפקיד שממלאת ההגברה תלוית הנוגדן בתופעה הזאת.

בדצמבר 2015, נשיא הפיליפינים דאז בניגנו אקינו השלישי דן עם חברת התרופות סאנופי (Sanofi), על רכישת שלושה מיליוני מנות של דנגווקיסיה (Dengvaxia), החיסון המאושר הראשון נגד קדחת דנגי. הכוונה הייתה לחסן מיליון תלמידים בני תשע, שלוש מנות חיסון לכל אחד, כדי לחסוך מהם את התוצאות החמורות ביותר של קדחת דנגי: הלם, קריסת איברים ומוות.

לנגיף הדנגי ארבעה זנים. כולם מופצים בידי נקבות של יתוש האדס (Aedes), בעיקר אדס מצרי (Aedes eagypti), שנוטה למצוץ דם בשעות היום, כשאנשים אינם מוגנים במיטתם מתחת לכילות. בחמשת העשורים האחרונים הנגיפים הללו, קרובי משפחה של אלה שמחוללים את קדחת הנילוס המערבי, הקדחת הצהובה והזיקה, התפשטו בגלים ברחבי האזורים הטרופיים והסובטרופיים, הגבירו את תפוצת המחלה פי שלושים והדביקו למעלה מ-390 מיליון אנשים בשנה.

לא כל הנדבקים בנגיף הדנגי גם חולים: שלושה מכל ארבעה נעקצים לא יחוו כל תסמינים. הנותרים עלולים לסבול מאחת מתוך שלוש קבוצות של תסמינים: מחלת חום שמזכירה מחלות נגיפיות רבות אחרות; "קדחת דנגי", הכוללת כאבי ראש, כאב מאחורי העיניים, כאב במפרקים ובעצמות, ובמקרים נדירים גם דימום פנימי; ומחלה חמורה הכוללת קדחת דנגי דימומית ותסמונת הלם דנגי. במקרים חמורים, פלזמה מחלחלת החוצה מנימי הדם, נוזל מצטבר מסביב לאיברים, ומתפתח דימום פנימי נרחב, עד שהמוח, הכליות והכבד מתחילים לקרוס. אף על פי שאשפוז מהיר וטיפול קפדני יכולים להציל חיים, ואכן עושים זאת, יותר מעשרים אלף איש מתים מדי שנה מקדחת דנגי. רבים מהם ילדים.

קדחת דנגי היא מחלה מפחידה בהחלט, כך שאנשי רפואה במדינות מתפתחות ציפו בשקיקה במשך עשרות שנים שיפותח חיסון נגדה. עם זאת, כשהפנימאי אנטוניו דאנס (Antonio Dans) ורופאת הילדים לאונילה דאנס (Leonila Dans), שניהם אפידמיולוגים קליניים באוניברסיטה של הפיליפינים, בקולג' לרפואה של מנילה, קראו על מסע החיסונים של אקינו בעיתון "פיליפינים סטאר", הדבר הראשון שהבחינו בו היה תג המחיר. שלושה מיליון פזו (57.5 מיליון דולר) עבור רכישת חיסון הדנגווקסיה בלבד הם יותר מהעלות של כל תוכנית החיסונים הלאומית לשנת 2015, שכללה דלקת ריאות, שחפת, שיתוק ילדים, דיפתריה, טטנוס, שעלת, חצבת, חזרת ואדמת. החיסון יגיע לפחות מאחוז אחד מאוכלוסיית המדינה, המונה כ-105 מיליון תושבים. ואף שמדי שנה מתים בפיליפינים כ-750 איש בממוצע מקדחת דנגי, היא אפילו לא בין עשר סיבות המוות השכיחות ביותר במדינה. מבין המחלות המדבקות, דלקת ריאות ושחפת גובות הרבה יותר קורבנות.

כשניגשו לבחון את דו"ח הביניים שכתבו חוקרים מסאנופי פסטר (Sanofi Pasteur) – מחלקת החיסונים של חברת סאנופי – על הניסויים הקליניים בדנגווקסיה, מצאו דאנס ודאנס עוד סיבה לדאגה. ילדים אסייאתיים בני שנתיים עד חמש שקיבלו את החיסון היו בסיכון גבוה פי שבעה לעומת ילדים שלא חוסנו, להתאשפז עקב קדחת דנגי חמורה שלוש שנים אחרי קבלת החיסון. בחינה מדוקדקת של הנתונים גילתה שאף על פי שבממוצע החיסון היה בטוח יותר לילדים מבוגרים יותר, אי אפשר היה לשלול סטטיסטית את האפשרות שהחיסון בדנגווקסיה החמיר את המצב של חלקם.

במרץ 2016 כתבו דאנס ודאנס, יחד עם מומחי רפואה אחרים, לשרת הבריאות דאז ג'נט גארין (Garin). הם הזהירו אותה שהחיסון עלול להיות מסוכן לחלק מהילדים, ושאין לפיליפינים די כוח אדם רפואי מיומן כדי לעקוב אחרי תופעות הלוואי אצל ילדים כה רבים. חיסון אחר, שעשוי להיות בטוח יותר, נמצא בתהליכי פיתוח, וכנראה כדאי להמתין לו, הסבירו.

אבל עוד באותו חודש, דו"ח שפרסם צוות הייעוץ המוערך מאוד בנושא חיסונים מטעם ארגון הבריאות העולמי – שמספק הנחיה למדינות בקשר למדיניות חיסונים – קבע כי העלייה בשיעור האשפוזים של ילדים מחוסנים אינה מובהקת סטטיסטית. הדו"ח ציין כי "לא זוהו סימנים לתופעות שליליות נוספות בכל קבוצות הגיל" שמעל גיל חמש. קיימת "אפשרות תיאורטית" שהחיסון עלול לסכן ילדים מסוימים, ומחקר נוסף דרוש על מנת "לחזק את אמון הציבור" בחיסון. בכל אופן "יש להכניסו כחלק מתוכנית החיסון השגרתית במערכים המתאימים". המערכים האלה כוללים אזורים שבהם 70 אחוזים לפחות מהאוכלוסייה כבר נושאים את הנגיף, שם נקבע שחיסון בתחילת גיל ההתבגרות עשוי להוריד את שיעור האשפוזים בעד 30 אחוז בתוך שלושים שנה. בנייר עמדה נוסף של אותה קבוצה נטען כי החיסון בטוח לילדים בגילאי תשע ומעלה, והומלץ לחסן אותם.

בדיעבד, דאנס ודאנס לא הופתעו כשהרשויות התעלמו מחששותיהם. "הברירה הייתה להאמין לנו, או להאמין לארגון הבריאות העולמי", אומר אנטוניו דאנס. "במקומם גם אני הייתי מאמין לארגון הבריאות העולמי. כלומר, מי היינו? בסך הכול מרצים בבית ספר קטן לרפואה".

הרשויות בפיליפינים היו כנראה משוכנעות שהדנגווקסיה בטוח, עד כדי כך שלא חייבו את סאנופי להגיש תוצאות של מבחן בטיחות תרופתית, שבודק את בטיחותה של תרופה חדשה בתנאים מקומיים. הכנסת תרופה חדשה לתוכנית לאומית נמשכת לרוב בין שלוש לחמש שנים, אומר אנטוני ליצ'ון (Leachon), לשעבר נשיא הקולג' הפיליפיני לרופאים. אך התוכנית לחיסון נגד דנגי יצאה לדרך מיד, באפריל 2016.

ימים ספורים לאחר מכן הגיע הדיווח הראשון על מוות לאחר התחסנות, של ילד שסבל ממחלת לב מולדת. בתדריך לתקשורת הסבירה גארין שמותו של הילד אינו קשור לדנגווקסיה. דאנס ודאנס המשיכו לעומת זאת להביע את דעתם עוד חודשים ארוכים, התראיינו לתקשורת והעלו לפייסבוק סרטון קצר עם האזהרה – המבוססת על תיאוריה שנויה במחלוקת מלפני עשרות שנים בשם "הגברה תלוית נוגדן" (Antibody-Sependent Enhancement, או ADE בקיצור) – שאם ילד לא נחשף לדנגי מעולם, החיסון עלול לגרום להדבקה בדנגי להיות קטלנית יותר מהרגיל. גארין הגיבה באזהרה משלה: אנשי רפואה שיפיצו "מידע מטעה" לגבי דנגווקסיה יהיו אחראים לכל מקרה של מוות מקדחת דנגי שהחיסון היה יכול למנוע.

מחאת ילדים מחוסנים בפיליפינים ב-2017 | צילום: בוליט מרקז, איי-פי

זה היה מצב הדברים עד נובמבר 2017, ואז סאנופי פסטר פרסמו המלצה משלהם: מי שלא נדבקו מעולם בדנגי אינם אמורים להתחסן בדנגווקסיה. חודש לאחר מכן פרסם ארגון הבריאות העולמי הנחיות חדשות הממליצות לחסן רק את מי שיש "הדבקה מתועדת בדנגי בעברו". כבר בדצמבר של אותה שנה עצרו בפיליפינים את תוכנית החיסונים, בעקבות תגובות זועמות והטחת האשמות מצד ההורים והתקשורת ודיווחים נוספים על מות ילדים. יותר מ-830 אלף תלמידים חוסנו. לפי נתוני משרד הבריאות הפיליפיני, נכון לספטמבר 2018, 154 מהילדים המחוסנים מתו ממחלות אלה ואחרות. אף שכמעט כולן לא היו קשורות לחיסון, בדיקות דם אישרו ש-19 מהם מתו מדנגי.

סאנופי פסטר טענה שמקרי המוות בפיליפינים יכלו לנבוע מכך שהחיסון כשל בהגנה על מיעוט קטן מהמחוסנים. אולם חלק מהמומחים, בדומה לדאנס ודאנס, טענו שחיסון הדנגווקסיה עשוי לחקות הדבקה ראשונה בדנגי – ולכן עלול לגרום לגוף להגיב בצורה מסוכנת לחשיפה שנייה לנגיף.

המחלוקת לא בלמה את שיווק הדנגווקסיה, שהשימוש בו הותר בינתיים ביותר מעשרים מדינות. באוקטובר 2018 הודיע מינהל המזון והתרופות בארצות הברית (FDA) שבכוונתו לקדם את בחינת בקשתה של סאנופי פסטר לאישור הדנגווקסיה. משמעות הדבר היא שייתכן שהחיסון יאושר לשימוש באזורים מוכי דנגי בארצות הברית כמו פורטו ריקו, עוד לפני שתושלם חקירת מותם של הילדים המחוסנים בפיליפינים – ולפני שסאנופי פסטר תפרסם את התוצאות הסופיות של המחקרים הקליניים שביצעה במשך שש שנים.

מחלה מבלבלת

במרבית הנגיפים, גם אם מחלה חוזרת פעם שנייה, היא תהיה הרבה פחות חמורה מזו שנגרמת בחשיפה הראשונה. אך במקרה של הדנגי, כשהמחלה חוזרת הסיכוי שהיא תביא למותו של החולה גבוהים הרבה יותר. מדענים ורופאים תהו במשך שנים מדוע זה כך. בשנות ה-50 וה-60, כשקדחת דנגי חמורה החלה להתפשט ברחבי אסיה, התעוררה השאלה אם מדובר בסוג חדש לגמרי של מחלה זיהומית. קדחת הדנגי שהכירו עד אז השאירה את החולים מרותקים למיטה ותשושים, אך צורתה החדשה שלחה אותם לבית החולים, או לבית הקברות. האם הנגיף עבר מוטציה? או שמא האשמה מוטלת על מערכת החיסון?

מדען צעיר שרק סיים אז את לימודי הרפואה חיפש תשובה. ב-1957 החל סקוט ב' הלסטיד (Halstead) לחקור נגיפים הנישאים על ידי יתושים, כשעבד בשירות צבא ארצות הברית ביפן. ארבע שנים לאחר מכן הוא התמודד עם התפרצות קדחת הדנגי הראשונה בחייו, כשהוצב במעבדה צבאית ליד בית החולים לילדים של בנגקוק. הרופאים חשבו שהצעירים שהובאו לטיפול הורעלו; כמעט רבע מהם מתו. הלסטיד עמד בראש צוות שזיהה את הדנגי כסיבת ההתפרצות. הוא המשיך וגילה דבר נוסף ומבלבל. ילדים שנדבקו בדנגי בפעם השנייה – כל הדבקה במין אחר של הנגיף – ותינוקות שנולדו לאימהות שהיו מחוסנות לדנגי עקב חשיפה קודמת, נמצאו בסיכון הגבוה ביותר ללקות בקדחת דנגי חריפה ולמות. איש לא הבין מדוע זה כך.

פעילות להדברת יתושים נשאי דנגי | צילום: שאטרסטוק

ב-1964 ר"א הוקס (Hawkes), חוקר באוניברסיטה הלאומית של אוסטרליה בקנברה, מצא שכאשר הוא הדביק תאים בתרבית בנגיפי דלקת המוח האוסטרלית, קדחת הנילוס המערבי, דלקת המוח היפנית או גטה, יותר תאים הודבקו כשערבבו את הנגיפים בנוגדנים, בהשוואה לנגיפים לבדם. הוקס שיער שהנוגדנים מייצבים את הנגיפים ומגדילים את יכולתם להיקשר לתאים. באופן בלתי תלוי, הלסטיד תהה אם דבר דומה מתרחש עם נגיפי דנגי.

כדי להבין מדוע דרושות שתי הדבקות נפרדות בדנגי כדי שהשנייה תהיה קטלנית, הלסטיד הדביק 118 קופים בשילובים שונים של ארבעת זני נגיף הדנגי ומדד את רמות הנגיף בדמם. בשנת 1973 הוא פרסם את התוצאות: אצל חלק מהקופים, שהודבקו בפעם השנייה בנגיף דנגי ממין אחר, היו רמות הרבה יותר גבוהות של הנגיף בדמם. ארבע שנים לאחר מכן הוא סיפק הסבר אפשרי, שאותו כינה "הגברה תלוית נוגדן".

נניח שבפעם הראשונה נדבקתם בנגיף הדנגי המכונה DENV-1. נוגדנים נגדו עשויים לשייט בדמכם למשך עשרות שנים, אולי אפילו לשארית חייכם. כשתחשפו פעם נוספת לזן אחר של הנגיף, למשל DENV-2, הנוגדנים נגד DENV-1 יוכלו באופן פרדוקסלי להאיץ את שכפול הנגיף החדש בתאים הנגועים, וכך להוביל לקדחת דנגי עם פוטנציאל קטלני.

מנגנון ה-ADE, כפי שהלסטיד וחוקרים נוספים אפיינו אותו, מתואר כך: נגיף הדנגי הוא גדיל של RNA העטוף במעטפת חלבונית, שיוצרת מערך של בליטות אופייניות על פני שטחו. במהלך ההדבקה הראשונה בדנגי, תאי B של מערכת החיסון מייצרים נוגדן מסוג אימונוגלובולין G, או IgG, שנצמד לאחת או יותר מהבליטות הללו. הקשירה הזאת מאפשרת לנוגדן להעביר את הנגיף לטיפולם של תאי חיסון אחרים, למשל מקרופאגים. המילה "פאג" נגזרת מהמילה היוונית שמשמעותה "לאכול" והמקרופאגים הם אכן "אכלנים גדולים". הם בולעים את הנגיף ומעכלים אותו באמצעות אנזימים. לכן, כשנגיף הדניגי נקשר לנוגדן, הוא יילכד בדרך כלל ויושמד בידי המקרופאגים.

בתום ההדבקה, חלק מתאי ה-B שייצרו את הנוגדן נשארים רדומים. אם החולה יידבק שוב בנגיף ממין אחר, התאים הללו יתעוררו וייצרו שוב את אותם נוגדנים שיצרו קודם לכן. הלסטיד סבר כי חלק מהנוגדנים הללו מסוגלים עדיין להידבק לפני השטח של הנגיף הלא מוכר, אך לעיתים קרובות הם אינם מצליחים לחסום את הבליטות הקטלניות ביותר שלו, שהן כביכול הנשק שלו. הנוגדנים עדיין מעבירים את הפולשים לידי המקרופאגים, אך לא מנטרלים אותם. כך הנגיף יכול לשתק את מערכת ההגנה של המקרופאגים עצמם, להשתלט עליהם ולשעבד ליצירת עותקים נוספים של הנגיף. הסיוע הלא מכוון של הנוגדנים עוזר לנגיף הדנגי החדש לייצר כמות עותקים גדולה פי אלף של עצמו מאשר אילו היה פועל לבד.

הלסטיד זוכר כיום איך הגמול שבו זכה מעמיתיו על ההשערה שהעלה היה שילוב של אדישות ופקפוק. כיום, בגיל 89, הוא פרופסור שלא מן המניין באוניברסיטה למדעי הרפואה של לובשי המדים בבתסדה שבמרילנד, שם הוא ממשיך לקדם את רעיונותיו. רבים מחוקרי קדחת דנגי רואים בו את ה"סנדק" של ה-ADE. "בימים ההם חשבתי שעליתי על תגלית חשובה במיוחד", הוא אומר, "אך אף אחד לא רצה להאמין ש-ADE קיים באמת".

יותר מארבעים שנה לאחר מכן, אווה האריס (Harris), מומחית לדנגי מאוניברסיטת קליפורניה, מצאה ראיות חזקות לכך שלא רק ש-ADE קיים באמת, אלא גם תורם להתפרצות של קדחת דנגי חריפה אצל ילדים. האריס לא התכוונה להוכיח את ההשערה או להפריך אותה: בתחילה היא פקפקה בקיום התופעה ולא הייתה נלהבת להצטרף לוויכוח בן עשרות השנים. במקום זאת צוותה, שכלל את הסטטיסטיקאית ליאה קצלניק (Katzelnick), חקר את הדרכים בהם דנגי גורם לילדים לחלות.

האתגר הזה הוביל את החוקרים לסייע בהקמת מעבדה בניקרגואה, כדי לפתוח באחד מסוגי המיזמים המדעיים המאתגרים ביותר: מחקר ארוך טווח בילדים. האריס ועמיתיה במנגואה בירת ניקרגואה נדרשו למשימה הלא פשוטה של מעקב אחרי אלפי ילדים.

בדיקת דם לילד בניקרגואה במסגרת מחקר על מחלת דנגי | צילום: פאולו האריס פז

במשך למעלה מ-15 שנה המדענים שעבדו על מחקר העוקבה הניקרגואני על דנגי בילדים טיפלו בילדים שחלו והגיעו לבתיהם על מנת לאסוף נתונים ודגימות דם. מתוך 6,684 ילדים, החוקרים מצאו 618 שחלו בקדחת דנגי וכמעט חמישים פיתחו את הקדחת החריפה. סקירה של יותר מ-41 אלף דגימות דם, שנלקחו במשך למעלה מתריסר שנים, הובילה לגילוי מרעיש. ילדים עם ריכוז נוגדנים מסוים – שאינו נמוך מספיק כדי שלא תהיה לו כל תועלת ואינו גבוה מספיק כדי לספק הגנה, אלא ריכוז נוגדנים בטווח הביניים – נמצאו בסיכון גבוה כמעט פי שמונה ללקות בקדחת דנגי דימומית ותסמונת הלם דנגי.

ADE סיפק הסבר מתקבל על הדעת לממצאים. אם הנוגדנים אינם קיימים מלכתחילה, או שריכוזם נמוך, הם לא יכולים להעצים את ההדבקה החוזרת בדנגי ולחולל מחלה חמורה. אם ריכוז הנוגדנים גבוה (כפי שקורה מיד אחרי הדבקה ראשונה), הם מצליחים לכסות כל סוג של נגיף דנגי במידה מספקת כדי לנטרל אותו, וכך מאפשרים למקרופאגים לחסל אותו. עם זאת, אם רמות הנוגדן מצויות במה שהאריס כינתה "אזור הסכנה" – לא נמוכות, ולא גבוהות – הנוגדנים עשויים לסייע לנגיף לחדור לתוך המקרופאג בלי שנוטרל, וכך להאיץ את התרבות הנגיף.

מאמרה של האריס בכתב העת Science, שתיאר את הממצאים הללו, היה לדברי הווירולוגית ג'ין לים (Lim) מבית הספר לרפואה על שם איקהן בבית החולים מאונט סיני "מחקר כוכב", שהשפיע על אחדים מהמתנגדים העקשים ביותר ל-ADE. ייתכן שממצאיה המפתיעים חשפו גם פתרון לחידת החיסון נגד דנגי.

דגל אדום

לגמרי במקרה, ימים ספורים אחרי פרסום מאמרה של האריס בנובמבר 2017 יצאה חברת סאנופי פסטר בהכרזה שקוממה את ההורים בפיליפינים: אל תתחסנו בדנגווקסיה אם לא חליתם בדנגי. חודש לאחר מכן המשיך ארגון הבריאות העולמי באותו קו והמליץ שרק מי שיודעים שכבר נדבקו בדנגי צריכים להתחסן.

זה בדיוק מה שאמר הלסטיד מאז מרץ 2016, כשפרסם בכתב העת Vaccine ניתוח שבו טען שחיסון הדנגווקסיה עלול להזיק. ייתכן שאצל אנשים שלא נחשפו מעולם לדנגי החיסון פועל כמו הדבקה ראשונה בדנגי ומספק לגוף בדיוק את כמות נוגדני הסוס הטרויאני הדרושה כדי להחמיר את ההדבקה האמיתית. אצל ילדים צעירים הסבירות לכך שכבר נחשפו לדנגי נמוכה יותר, ולכן סביר יותר להניח שהחיסון יפעל עליהם כמו הדבקה ראשונה. הם גם נמצאים בסיכון גבוה יותר ממבוגרים לפתח קדחת דנגי חריפה בעקבות הדבקה שנייה (כפי שתיעדו הלסטיד ואחרים כשנגיף דנגי מסוג שני פלש לקובה ב-1981). הבעיה הייתה שלא הייתה דרך פשוטה לדעת מי מהילדים לא נדבק בדנגי לפני קבלת החיסון – משום שסאנופי פסטר לא אספו את הנתון הזה עבור כל הילדים לפני שחוסנו.

"אני שונאת לומר 'אמרתי לכם'" אומרת האריס, "אבל זה היה צפוי". במסגרת פגישות ושיחות ועידה היא עדכנה את חוקרי סאנופי פסטר בכך שהם לא אוספים את סוג המידע שיכול לסייע להעריך אם החיסון עלול לסכן חיים. במקום לבדוק הדבקה קודמת בדנגי אצל כל הילדים לפני שחוסנו בדנגווקסיה, סאנופי פסטר בדקו רק 20-10 אחוז מהם. החברה טענה שהיא פעלה בשטח לא מוכר והשתמשה לשם כך בפרוטוקולים הטובים ביותר המוכרים למדע החיסונים. "ברבים ממחקרי החיסונים מקובל לקחת דגימות דם רק מ-20-10 אחוז מהמשתתפים", אומרת סו-פינג נג (Su-Peing Ng), המנהלת הרפואית העולמית של סאנופי פסטר.

לאחר שהתבררו שיעורי האשפוז המדאיגים, החוקרים לא יכלו לחזור ולקחת דגימות דם מאלפי הילדים בניסויים הקליניים כדי לבדוק אם חלו בדנגי לפני ההתחסנות. זה היה מאוחר מדי – הם כבר חוסנו. סאנופי פסטר שקדו עם מדענים מאוניבסיטת פיטסבורג כדי לפתח שיטה חדשה שתאתר ראיות לחשיפה מוקדמת לדנגי אצל ילדים מחוסנים. זו הבדיקה המחודשת ששימשה בסיס לאזהרה שפרסמה החברה בנובמבר 2017 על כך שרק מי שכבר נחשף לדנגי בעבר צריך להתחסן בדנגווקסיה.