המיתוס של נוגדי החמצון

בקיצור

• זה עשרות שנים הניחו החוקרים שמולקולות פעילות מאוד, המכונות רדיקלים חופשיים, גורמות להזדקנות באמצעות פגיעה בתאים המביאה לידי פגיעה בפעילות הרקמות והאיברים.
• ניסויים שנעשו לאחרונה מראים שיש מתאם בין העלייה בכמות של רדיקלים חופשיים מסוימים בעכברים ובתולעים ובין עלייה בתוחלת החיים. ואמנם, בתנאים מסוימים רדיקלים חופשיים מעוררים פעילות של מנגנוני תיקון תאיים.
• אם תוצאות אלה יאומתו, הרי נטילת נוגדי חִמצוּן, אם כוויטמינים אם כתוספים, עלולה לגרום לאנשים בריאים יותר נזק מתועלת.

חייו של דייוויד גֶ'מס השתנו מן הקצה אל הקצה ב-2006, כשקבוצת תולעים שהייתה אמורה למות התעקשה להישאר בחיים. גֶ'מס, עוזר מנהל המכון להזדקנות בריאה ביוניברסיטי קולג' בלונדון, נהג לערוך בקביעות ניסויים בתולעת עגולה מסוג Caenorhabditis elegans המשמשת לעתים קרובות לחקר הביולוגיה של ההזדקנות. בניסוי זה הוא בדק את הרעיון שהצטברות של נזק תאי הנגרם מחִמצוּן, תגובה כימית של הוצאת אלקטרונים ממולקולה באמצעות תרכובות פעילות במיוחד, כמו רדיקלים חופשיים, היא המנגנון העיקרי האחראי להזדקנות. על פי תיאוריה זו, חִמצוּן יום-יומי הורס עם הזמן יותר ויותר שומנים, חלבונים, מקטעי דנ"א ומרכיבים חיוניים אחרים בתאים, הרס שבסופו של דבר מסַכן את הרקמות והאיברים וכך את תפקוד הגוף כולו.

ג'מס שיתק בהנדסה גנטית את האנזימים שמנטרלים את הרדיקלים החופשיים בתולעים העגולות, כלומר אנזימים שמתפקדים באופן נורמלי כנוגדי חִמצוּן. ואכן, בהיעדר נוגדי חִמצוּן, רמת הרדיקלים החופשיים בתולעים הרקיעה שחקים וגרמה לתגובות חִמצוּן מזיקות לכאורה בכל גופן של התולעים.

ואולם בניגוד לציפיותיו של ג'מס, התולעים המהונדסות לא מתו לפני זמנן. אורך חייהן היה בדיוק כמו זה של תולעים רגילות. החוקר נדהם. "אמרתי, נו באמת, זה לא יכול להיות,'" הוא נזכר. "'ברור שמשהו השתבש בניסוי.'" הוא ביקש מחוקר אחר במעבדתו לבדוק את התוצאות ולחזור על הניסוי. דבר לא השתנה. התולעים המהונדסות לא ייצרו את נוגדי החִמצוּן; הן צברו רדיקלים חופשיים, כצפוי, ובכל זאת לא מתו לפני זמנן אף שסבלו מנזקי חִמצוּן קיצוניים.

חוקרים אחרים מצאו אותן תוצאות מתמיהות בחיות מעבדה שונות. ארלן ריצ'רדסון, מנהל מכון בַּרשוֹפּ לחקר אריכות ימים והזדקנות במרכז למדעי הבריאות של אוניברסיטת טקסס בסן אנטוניו שבארצות הברית, השתמש בהנדסה גנטית כדי לפתח 18 זנים שונים של עכברים, כמה מהם ייצרו יותר נוגדי חִמצוּן מעכברים נורמליים, ואחרים פחות. אם ייצור הרדיקלים החופשיים הוא שגורם לנזקי החִמצוּן ואחראי להזדקנות, אזי העכברים שהכילו בגופם עודף של נוגדי חִמצוּן היו אמורים לחיות יותר מאלה שבגופם פחות נוגדי חִמצוּן. ובכל זאת "בחנתי את העקומות הארורות של אורך החיים, ולא היה אפילו מילימטר של הבדל בין שתי הקבוצות," אמר ריצ'רדסון. הוא פרסם את התוצאות המשונות בסדרות מאמרים בין 2001 ל-2009.

בינתיים, במרחק כמה דלתות ממעבדתו של ריצ'רדסון, בילתה הפיזיולוגית רושל בורנשטיין 11 שנים בניסיון להבין מדוע המכרסם בעל אורך החיים הרב ביותר, חולדת החפרפרת העירומה, חי 30-25 שנים, בערך פי שמונה מכל עכבר בגודל דומה. בורנשטיין מצאה בניסיונותיה שלחולדת החפרפרת העירומה פחות נוגדי חִמצוּן טבעיים מלעכברים, והיא צוברת נזקי חִמצוּן ברקמותיה בגיל צעיר יותר לעומת מכרסמים אחרים. ונוסף על כך, באופן פרדוקסלי, היא חיה ללא מחלות עד מותה בשיבה טובה.

חסידי התיאוריה הוותיקה הגורסת שנזקי חִמצוּן הם הגורמים להזדקנות רואים בממצאים האלה כפירה בעיקר. אבל תוצאות כאלה של מחקרים כבר אינן חריגות. במרוצת העשור הקודם נעשו ניסיונות רבים שנועדו לתמוך ברעיון שרדיקלים חופשיים ומולקולות פעילות אחרות מְקדמים הזדקנות, אך למעשה הם סתרו אותו. ויותר מכך, נראה שבריכוזים ובמצבים מסוימים לא רק שמולקולות עתירות אנרגיה אלה אינן מזיקות, אלא הן יכולות להועיל ולהבריא בעוררן מנגנוני הגנה שמופקדים על שמירת גופנו במצב מעולה. לרעיונות האלה לא זו בלבד שיש להם השפעות קיצוניות על ההתערבות העתידית בתהליכי ההזדקנות, אלא הם אף מעלים שאלות בעניין ההרגל הרווח להלעיט את גופנו בכמויות גדולות של נוגדי חִמצוּן. אם תיאוריית הנזק שבחִמצוּן שגויה, הרי תהליכי ההזדקנות מורכבים אפילו ממה שחשבו החוקרים, ועליהם לתקן את הבנתם בדבר הרמה המולקולרית האחראית להזדקנות תקינה.

"תחום ההזדקנות התקדם על גבה של סדרה של פרדיגמות כפי שגלשן מתקדם על גל, אבל הרעיונות בדבר טיבה של ההזדקנות היו במידה כלשהי חסרי בסיס," אומר ג'מס. "עלינו לבחון תיאוריות אחרות ולהביא בחשבון שעלינו להסתכל על הביולוגיה במבט שונה לגמרי."

לידתה של תיאוריה קיצונית

את מקורה של תיאוריית ההזדקנות עקב נזקי החִמצוּן או הרדיקלים החופשיים מייחסים לדֶנהַם הֶרמן, שמצא את ייעודו האמיתי בחיים בדצמבר 1945 בזכות כתב עת לנשים. אשתו הלן הביאה הביתה עותק של כתב העת והסבה את תשומת לבו למאמר שדן בסיבות האפשריות להזדקנות. המאמר ריתק אותו.

באותה העת היה הרמן כימאי צעיר בן 29 שעבד במדור מחקר ופיתוח של חברת הנפט "שֶל". הוא לא התפנה לעסוק בנושא אלא מקץ תשע שנים, לאחר שסיים את לימודי הרפואה וההתמחות. אז הוא עבר לעבוד כעמית מחקר באוניברסיטה של קליפורניה בברקלי והחל לעסוק ברצינות במדע ההזדקנות. בוקר אחד כשישב במשרדו הייתה לו התגלות: "אתם יודעים, כרעם ביום בהיר," הוא נזכר בריאיון שנערך עמו ב-2003: רדיקלים חופשיים הם הגורמים להזדקנות.

אף שרדיקלים חופשיים מעולם לא נקשרו קודם לכן להזדקנות, הרמן חשב שהם מתאימים להיות העבריינים. הוא הסתמך על הידיעה שקרינה מייננת, שמקורה בקרני X או בפצצות אטומיות, מעודדת יצירת רדיקלים חופשיים בגוף ויכולה להיות קטלנית. מחקרים מאותו הזמן העלו שתזונה עשירה בנוגדי חִמצוּן מחלישה את ההשפעה המזיקה של הקרינה. מכאן היה ברור, ובצדק, שהרדיקלים החופשיים הם הגורם לנזקי הקרינה. יותר מכך, רדיקלים חופשיים הם תוצרי לוואי של נשימה וחילוף חומרים, המצטברים עם הזמן. הרמן חשב שהיות שגם הנזק התאי וגם כמות הרדיקלים החופשיים גדלים עם הגיל, סביר להניח שהרדיקלים החופשיים הם הגורמים לנזק שאחראי להזדקנות, ונוגדי חִמצוּן כנראה מאטים את התהליך.

הרמן התחיל לבדוק את ההשערה שלו. באחד הניסויים האכיל עכברים בנוגדי חִמצוּן והראה שהם חיו זמן ארוך יותר. (ואולם, בריכוזים גבוהים מאוד הייתה לנוגדי החִמצוּן השפעה מזיקה.) בעקבותיו החלו גם מדענים אחרים לבדוק את הנושא. ב-1969 גילו חוקרים באוניברסיטת דְיוק את האנזים נוגד החִמצוּן הראשון המיוצר בגוף, סוּפֶּראוֹקסיד דיסמוּטאז, והניחו שהוא התפתח במהלך האבולוציה כדי לנטרל את ההשפעה המזיקה של הצטברות הרדיקלים החופשיים. עם קבלת נתונים אלה קיבלו רוב המדענים את הרעיון. "אם אתם עובדים על הזדקנות, תיאוריית הרדיקלים החופשיים היא כמו האוויר שאתם נושמים," אומר ג'מס. "היא מצויה בכל מקום, בכל ספר לימוד. כל מאמר עוסק בה אם במישרין אם בעקיפין."

ועם זאת, עם הזמן התקשו מדענים לחזור על הממצאים הניסיוניים של הרמן. בשנות ה-70 של המאה ה-20 "לא הייתה הוכחה מוצקה שהאכלת בעלי חיים בנוגדי חִמצוּן משפיעה על אורך החיים," אומר ריצ'רדסון. הוא הניח שהניסויים הסותרים, שערכו חוקרים אחרים, פשוט לא היו מבוקרים כראוי. ייתכן שבעלי החיים לא יכלו לספוג את נוגדי החִמצוּן שקיבלו במזונם, ולכן רמת הרדיקלים החופשיים בדמם לא השתנתה. בשנות ה-90 של המאה ה-20 אפשרה ההתקדמות בגנטיקה לבחון את השפעתם של נוגדי החִמצוּן בדרך מדויקת יותר: שינוי גנטי ישיר של כמות האנזימים נוגדי החִמצוּן שבעל החיים מייצר. שוב ושוב הראו הניסויים של ריצ'רדסון בעכברים שעברו שינוי גנטי שלרמת הרדיקלים החופשיים במחזור הדם של בעלי החיים ולנזקי החִמצוּן שנגרמו בעטיים לא הייתה כל השפעה על אורך חייהם.

לאחרונה יצר זיגפריד הֶקימי, ביולוג מאוניברסיטת מקגיל, תולעים עגולות המייצרות עודף של רדיקל חופשי המכונה סוּפֶּראוֹקְסיד. "חשבתי שהתולעים יעזרו לנו להוכיח את התיאוריה שתנאי עקה חמצונית גורמים להזדקנות," אומר הֶקימי, ששיער שהתולעים ימותו בגיל צעיר מן הרגיל. אבל ב-2010 הוא דיווח במאמר שהתפרסם ב-PLOS Biology שהתולעים המהונדסות לא סבלו מרמות גבוהות של נזק חמצוני ושחייהן היו ארוכים ב-32%, בממוצע, מאלה של תולעים רגילות. יותר מכך, נוגד החִמצוּן ויטמין סי מנע את התארכות תוחלת החיים של התולעים המהונדסות. הֶקימי משער שסופראוקסיד אינו פועל כמולקולה הרסנית אלא כאות הגנה בגוף התולעים, המפעיל גנים שעוזרים לתקן נזקים תאיים.

אחר כך, בניסוי המשך, בדק הֶקימי תולעים נורמליות לאחר שחשף אותן מרגע לידתן לרמות נמוכות של קוטל עשבים שמעורר יצירת רדיקלים חופשיים בבעלי חיים וצמחים כאחד. במאמר מ-2010 הנזכר כאן הוא דיווח על תוצאות הנוגדות את האינטואיציה: חייהן של התולעים שנחשפו לקוטל החרקים היו ארוכים ב-58% מחייהן של תולעים שלא טופלו. ושוב, הזנת התולעים בנוגדי חִמצוּן ביטלה את ההשפעה המיטיבה של הרעל. באפריל 2012 הראו הֶקימי ועמיתיו שהשבתת כל חמשת הגנים המקודדים אנזימי סופראוקסיד דיסמוטאז בתולעים לא השפיעה כלל על אורך החיים.

האם משמעות תגליות אלה היא שתיאוריית הרדיקלים החופשיים מופרכת מעיקרה? סיימון מֶלוֹב, ביוכימאי במכון באק לחקר ההזדקנות בנובאטו שבקליפורניה, אינו סבור שהנושא כה פשוט. רדיקלים חופשיים יכולים להקנות יתרון במצבים מסוימים ולהזיק במצבים אחרים. ידוע ללא עוררין שרמה גבוהה של נזק חמצוני גורמת לסרטן ולנזק לאיברים, ויש גם הוכחות רבות שלנזקים אלה תפקיד בהתפתחות כמה מחלות כרוניות, כמו מחלות לב. נוסף על כך, חוקרים מן האוניברסיטה של וושינגטון הראו שעכברים שעברו שינוי בהנדסה גנטית הגורם להם לייצר רמות גבוהות של נוגד החִמצוּן קטלאז חיים זמן רב יותר. מכאן שיש בנזק מחִמצוּן משהו התורם לעתים להזדקנות, אך מכל מקום "אי-אפשר לומר שהוא גורם לפתולוגיה," מציין מֶלוֹב. הזדקנות כנראה אינה מקשה אחת הנובעת מסיבה אחת וניתנת לריפוי בדרך אחת, הוא טוען, וזו הייתה משאלת לב להניח שהיא כזאת.

שינוי נקודת המבט

בהנחה שרדיקלים חופשיים מצטברים בתקופת ההזדקנות אך אינם גורמים לה בהכרח, מה הם כןעושים? עד עתה הביאה שאלה זו להשערות רבות בלא נתונים מוצקים.

"הם למעשה חלק ממנגנון ההגנה," טוען הֶקימי. רדיקלים חופשיים יכולים להיווצר בתגובה על נזק תאי, למשל כדרך לאותת למנגנוני התיקון של הגוף. במקרה זה הרדיקלים החופשיים הם תוצאה של נזקים התלויים בגיל ולא הסיבה להם. ואולם, ברמות גבוהות, לדברי הֶקימי, רדיקלים חופשיים גם יכולים ליצור נזק.

הרעיון שפגיעות מזעריות יכולות לעזור לגוף לעמוד בפני פגיעות חמורות יותר אינו חדש. ואכן, כך השרירים מתחזקים בתגובה על עלייה הדרגתית ברמת המאמץ שמופעל עליהם. לעומת זאת, ספורטאים חובבנים רבים למדו מניסיונם הכואב שעלייה פתאומית בדרישות הפיזיות המוטלות על גופם אחרי שבוע ארוך של ישיבה ליד השולחן במשרדם היא ערובה לכיווץ שרירים, מתיחת גידים ופציעות אחרות.

חוקרים באוניברסיטה של קולורדו בבולדר חשפו ב-2002 תולעים לחום או לכימיקלים המעוררים היווצרות של רדיקלים חופשיים לזמן קצר והראו שכל אחת מן העקות הסביבתיות האיצה את יכולת התולעים לשרוד פציעות והאריכה את חייהן ב-20%. לא ברור כיצד התערבויות אלה השפיעו על הרמה הכללית של נזקי חִמצוּן משום שהחוקרים לא מדדו שינויים אלה. ב-2010 דיווחו חוקרים מן האוניברסיטה של קליפורניה בסן פרנסיסקו ומאוניברסיטת פוהנג למדע וטכנולוגיה בדרום קוריאה בעיתון Current Biology שכמה רדיקלים חופשיים מפעילים גן המכונה HIF-1, שהוא עצמו אחראי להפעלתם של כמה גנים המעורבים בתיקון תאי, לרבות אחד שעוזר בתיקון מוטציות בדנ"א.

רדיקלים חופשיים יכולים להסביר באופן חלקי את התועלת שבפעילות גופנית. שנים הניחו חוקרים שפעילות גופנית טובה על אף הרדיקלים החופשיים הנוצרים בעטיה ולא בזכותם. במאמר שפרסמו המומחה לתזונה מיכאל ריסטואו ועמיתיו מאוניברסיטת פרידריך שילר ביינה שבגרמניה ב-2009 ברשומות האקדמיה הלאומית למדעים של ארה"ב הם הציגו השוואה בין פרופיל של מתעמלים שנטלו נוגדי חִמצוּן ובין כאלה שלא. בדומה לתוצאות של ריצ'רדסון במחקריו בעכברים, גילה ריסטואו שהמתעמלים שלא נטלו ויטמינים היו בריאים מאלה שנטלו. למשל, הופיעו אצלם פחות סימנים שהם עשויים לפתח סוכרת מסוג 2. בת' לוין, מיקרוביולוגית במרכז האוניברסיטאי הדרום-מערבי לרפואה של טקסס, הראתה שפעילות גופנית מגבירה תהליך ביולוגי שמכונה אוטופאגיה, שבו תאים ממחזרים פיסות של חלבונים שיצאו משימוש וחתיכות תוך-תאיות אחרות. הכלי המשמש לפירוק ולעיכול של המולקולות הפגומות הוא רדיקלים חופשיים. רק כדי לסבך את העניין עוד יותר, המחקר של לוין מלמד שאוטופאגיה גם מפחיתה את הרמה הכללית של רדיקלים חופשיים. מכאן שלסוג הרדיקלים החופשיים ולכמותם בחלקים שונים של התא יש מגוון תפקידים התלויים בתנאים.

המיתוס של נוגדי החִמצוּן

אם רדיקלים חופשיים אינם רעים תמיד, הרי החומרים הסותרים אותם, נוגדי החִמצוּן, אינם טובים תמיד. נתון מדאיג במקצת אם מביאים בחשבון ש-52% מן האמריקנים נוטלים מדי יום ביומו כמויות נכבדות של נוגדי חִמצוּן, כמו ויטמין E ובֶּטא-קַרוֹטֵן, כחלק מתוספי מזון של מולטי-ויטמינים. ב-2007 פורסמה בכתב העת של האגודה האמריקנית לרפואה (JAMA) סקירה שיטתית של 68 ניסויים קליניים שעולה ממנה כי תוספת של נוגדי חִמצוּן אינה מפחיתה את הסיכון למות. כשהמחברים הגבילו את הסקירה לניסויים שבהם הסבירות להטיה לכיוון כלשהו הייתה הפחותה ביותר, כלומר אלה שבהם בחירת המשתתפים במחקר הייתה אקראית לגמרי והניסוי התבצע בסמיות כפולה (גם המשתתפים וגם החוקרים לא ידעו מי קיבל את התוספת) – התוצאה הייתה שנוגדי חִמצוּן מסוימים העלו את הסיכון למות, לעתים עד 16%.

כמה ארגונים אמריקניים, לרבות ארגון הלב האמריקני וארגון התזונה האמריקני, מייעצים כיום לאנשים לא ליטול תוספות של נוגדי חִמצוּן אלא אם כן אובחן חסר בוויטמינים. "הספרות מספקת מספר הולך וגדל של ראיות שתוספות אלה, בייחוד במינונים גבוהים, אינן מועילות כפי שסברנו," אמר דמטריוס אלבנס, חוקר בכיר בענף לאפידמיולוגיה תזונתית של המכון הלאומי האמריקני לסרטן. לעומת זאת, הוא אמר, "אנחנו בהחלט מודעים לחסרונות האפשריים הגלומים בהם."

אמנם קשה לתאר שחִנם של נוגדי החִמצוּן יסור לגמרי, או שלרוב חוקרי ההזדקנות יהיה נוח עם הרעיון שרדיקלים חופשיים מועילים בלי הוכחות רבות נוספות, אבל לאט-לאט מתבהר שההזדקנות היא תהליך מורכב ומסובך הרבה יותר ממה שחשב הרמן לפני כ-60 שנה. ג'מס סבור שהעדויות מתכנסות לתיאוריה חדשה ולפיה ההזדקנות נובעת מפעילות יתר של תהליכים ביולוגיים המעורבים בגדילה ובהתפתחות. אך לא משנה מהם הרעיונות שהחוקרים מציעים או מקדמים, "הנבירה המתמשכת של המדענים בעובדות מזיזה את התחום למקום מוזר אך אמיתי יותר," אומר ג'מס. "זהו משב רוח נפלא ומרענן."