תעלומת הגנים הלא חלבוניים

בשנת 2003 הושלם פרויקט הגנום האנושי. מאז תחום הגנטיקה לא מפסיק להתפתח ומציע לנו שיבוטים, ריפוי גני ורפואה מותאמת אישית. לכאורה נראה שפיצחנו את התעלומה, אך בפועל חשפנו רק את קצה הקרחון. לצופן הגנטי שלנו סודות רבים שאת חלקם אנחנו רק מתחילים לפענח, וחוקרים רבים ברחבי העולם פועלים לגלות אותם – חלקם במכון ויצמן למדע.

בגופנו יש קוד שמור היטב: ה-DNA. הצופן הגנטי ארוז בתוכו ביחידות קטנות שנקראות גֵנים, בגרעין של כל תא ותא, ומכיל את ההוראות לייצור כל החלבונים בגוף. כדי לא לפגוע בקוד המקורי פועל בתא מנגנון שמעתיק אותו לפני השימוש ויוצר מולקולות RNA – קוד טיוטה שנשלח אל מחוץ לגרעין התא. מנגנון אחר קורא אותו שם ויוצר חלבונים על פי ההוראות שכתובות בו.

התהליך הזה מתרחש בכל היצורים החיים – מחיידקים ועד בני אדם. אבל לא הכול פשוט כל כך. פחות מאחוז וחצי מכל ה-DNA של יונקים משמש הוראות לייצור חלבונים. מה יש בשאר 98.5 האחוזים? נכון לעכשיו התשובה לשאלה הזאת חלקית בלבד. בעשור האחרון הופנתה תשומת לב רבה לרצפי קוד מסתוריים שנקראים "RNA ארוכים ולא מקודדים" (Long non-coding RNAs). מדובר ברצפי DNA ארוכים שמועתקים לטיוטת RNA, אבל מהקוד שלהם לא נוצר חלבון. נשאלת השאלה למה הם משמשים? האם בכלל יש להם תפקיד?

בחקר חלבונים העולם פשוט יותר, אומר אביב רום, תלמיד מחקר במחלקה לבקרה ביולוגית במכון ויצמן למדע. בהפוגה בין ניסויים, על כוס קפה ומאפה, הוא פורש בפנינו את תהליך המחקר של העולם הזר והזעיר הזה, שאיננו יודעים עליו כמעט דבר. במובן מסוים, עולם החלבונים דומה לסיפור סיפור עם התחלה אמצע וסוף: קוד ה- DNA מועתק לטיוטה של RNA שבסופו של דבר מתורגמת לחלבון. אפשר למדוד את הכמות של החלבון שנוצר, לבדוק את הפעילות שלו ואף לשנות אותה כדי להבין את השפעתו. במחקר של מולקולות RNA שאינן מניבות תוצר חלבוני – הסיפור הפשוט הופך לתעלומה. RNA הוא מולקולה הרבה יותר קטנה והרבה פחות יציבה ולכן הרבה יותר קשה לבצע בה את הניסויים שאפשר לבצע בקלות בחלבונים.

חלקים סמוכים ב-DNA

"הרבה מחקרים על RNA לא מקודד מתחילים בסריקה נרחבת, שבה אתה בודק את כל מולקולות ה- RNA שנוצרות בכמות גבוהה או נמוכה יותר אחרי שחושפים את התא לחומר מסוים או לתרופה שרוצים לבדוק". מתקבלת רשימה ארוכה של מולקולות RNA שיש סיבה לחשוד שהן ממלאות תפקיד חשוב בהקשר הביולוגי שנחקר. כדי לצמצם את הרשימה החוקרים נעזרים בשפת תכנות ובאלגוריתמים חישוביים.

רום עושה את הדוקטורט שלו במעבדה של ד"ר איגור אוליצקי, שחלק משמעותי מהמחקר בה נעשה במחשב. שיטות המחשב היו זרות לרום לחלוטין בראשית דרכו כביולוג, והוא אינו אוהב במיוחד לתכנת, אך מכיר בחשיבותן: "זה מאפשר לך לקחת מאגרי מידע גדולים, עבודה שעשו חוקרים אחרים, לעבד אותם בצורה שמתאימה לשאלה שלך ולקבל תשובה". השאלה לא בהכרח קשורה לשאלה שהם שאלו", מסביר רום.

רום שוקד על המחקר שלו כבר ארבע שנים, במקביל לחיי הזוגיות שלו עם אשתו נועה ובנם הצעיר אלון. המחקר עצמו מתמקד במולקולת RNA לא מקודד שנקראת linc-Chd2. "יש חלבון בקרה בשם Chd2 שנקשר ל-DNA ומשפיע על הצורה שבה הוא ארוז בגרעין בתא", הוא מסביר. "אצל בני אדם, פגיעה בחלבון הזה גורמת למגוון בעיות נוירולוגיות ביניהם אפילפסיה ואוטיזם. ליד הגן שמקודד לחלבון הזה נמצא הרצף של ה-linc-Chd2".

בניסויי תרבית של תאי עצב של עכבר, גילה רום ש-linc-Chd2 משפיע על פעילות החלבון Chd2 שנמצא לידו ונראה כי הוא מוריד את פעילותו אבל הוא לא הסתפק בגילוי הזה ורצה להבין כיצד ההשפעה הזו מתרחשת. לשם כך היה עליו לראות קודם אם קיימת השפעה כזו גם ביצורים חיים ולא רק בתרבית של רקמה שלמעשה היא רק חלק מהתמונה. אז הוא לקח על עצמו אתגר: מעבודה שהייתה ברובה חישובית, בשילוב עם ניסויים בתרביות, הוא עבר לעשות ניסויים על עכברים - כיוון מחקרי שלא היה קיים עד אז במעבדה. "היה לי חשוב לתת יותר תוקף למחקר שלי", הוא אומר.

לדברי רום, התוצאות הראשוניות מניסויי העכברים מעידות ש-linc-Chd2 משתיק את החלבון Chd2 שנמצא לידו ברצף הגנטי, כפי  שנצפה קודם בניסויי התרבית. מה שהיה מפתיע הוא ההשפעה על האורגניזם כולו: עכברים מוטנטיים עם  linc-Chd2 פגום, נולדו עם פגמים מולדים או לא נולדו כלל. – דבר שמעיד על חשיבות ביולוגית גבוהה ועל כך שה-RNA הזה נחוץ כבר בשלבים מוקדמים מאוד של ההתפתחות. במעבדה מקווים שהממצא יאפשר לנצל את מנגנון הבקרה הזה כדי להגביר את רמות החלבון אצל אנשים שסובלים מחסר שלו ולמנוע את תסמיני האפילפסיה והבעיות הנוירולוגיות הנלוות. "אני רוצה לקחת את זה לכיוון היישומי", הוא מצהיר. לשם כך הוא מתחיל בימים אלה שיתוף פעולה עם בית החולים שיבא כדי לבדוק איך פועלת המערכת הזאת אצל עכברים אפילפטיים.

עולם מסובך הרבה יותר מחקר חלבונים. אביב רום במעבדה | צילום באדיבותו

זה מאוד מרגש. אתה שמח?

רום מהרהר. "אתה חוקר משהו שאין עליו כמעט פרסומים. אין לך הרבה על מה להסתמך ואתה לא יודע אילו מעבדות נוספות חוקרות את מה שאתה חוקר ומה גילו. אתה יושב עם הממצאים שלך, מת לפרסם אותם, יודע שעלית פה על משהו – אבל אתה חייב לחכות. אתה מחכה וממשיך לחקור כדי שתוכל להבין מה אתה רואה, מה זה אומר ומה אתה יכול לעשות עם זה הלאה".

לדבריו, עדיין חסרה לו פיסה גדולה מאוד בפאזל, אולי החשובה ביותר: המנגנון. לא מספיק להראות שדברים עובדים, אלא צריך להבין איך הם פועלים. מאחר שתחום המחקר הזה חדש כל כך, כל עוד לא יהיה לו בסיס יציב ממגוון מקורות, כל תגלית חדשה תישאר מוטלת בספק. החיים קשים יותר כשאתה עושה עבודה חלוצית.

"הכול עניין של גישה", מעודד אותי רום. "החלק הכי כיפי זה שאתה יוצר משהו. כשאתה לקראת סיום של ניסוי, ומחכה לדעת אם הוא הצליח או לא, אם החיידקים שלך גדלו ואם אתה רואה את האפקט שציפית לו, אתה במתח. זה כל היופי. נכון שבעבודה קשה מאוד, אבל היא שווה את זה!"

איך משלבים עבודה כזאת עם משפחה והורות?

"קודם כל צריך את התמיכה של בת הזוג שלך. אלמלא אשתי לא הייתי יכול לעשות את כל הדברים האלה". כל השאר, לדבריו, זה רק שמירה על פרופורציות: "כמו בכל דבר, אתה חייב איזון. מגיעה שעה מסוימת שאני אומר, 'טוב מפה אני אמשיך מחר'. אחרת אמצא את עצמי עובד 24 שעות רצוף".

והוא מסכם: "לעשות מחקר לשם המחקר זה דבר יפה. אבל לעשות מחקר עם רעיון חלומי על יישום עתידי שיכול לצאת ממנו – זה כבר מדהים" .