מנגנון הניקיון של התא

פרס נובל לרפואה הוענק בחודש שעבר ליושינורי אוסומי (Ohsumi) מיפן, על פריצות דרך מדעיות שעשה בעיקר בתחילת שנות ה-90 בחקר תהליך תוך תאי הקרוי עיכול עצמי, או אוטופאגיה בלעז. מהי אוטופאגיה? מהם תפקידיה ומדוע היא כה חשובה? ומה הייתה תרומתו המשמעותית כל כך של אוסומי להבנתה?

"עוזרת הבית" של התא

אוטופאגיה היא מנגנון ניקיון ומיחזור שקיים בכל תא בגופנו. התא יוצר אברונים (איברים קטנטנים תוך תאיים) מיוחדים, מעין בועיות, מסביב למבנים המיועדים לעיכול. הבועיות האלה מתאחות עם בועיות נוספות בתא, ליצירת ליזוזומים – אברונים המכילים אנזימים רבי עוצמה שמסוגלים לפרק מבנים מורכבים של חלבונים לאבני הבניין שלהם– חומצות אמינו. כך התא גם נפטר מחלקים לא מתפקדים שלו וגם יכול להשתמש שוב בחומצות האמינו שנוצרו בפירוק כדי לבנות חלבונים ומבנים חדשים.

בשנות ה-60 התגלה שבתנאים מסוימים אפשר לזהות אברונים של התא בתוך הבועיות, אם כי אופי התהליך ומשמעותו לא היו ברורים. בשלושים השנים הבאות הייתה התקדמות איטית מאוד בחקר התהליך, בשל אורך החיים הקצר של הבועיות והצורך במיקרוסקופים משוכללים כדי לזהות אותם בתאי יונקים. אולם היה ברור שהתהליך קשור לתנאי המזון שהתאים מקבלים – תאים שסובלים מהרעבה מבצעים יותר אוטופאגיה, כדי לפצות על המחסור בחומצות אמינו, כמו גם במקורות אנרגיה.

אוטופאגיה בשמרים – התרומה של אוסומי

בסוף שנות ה-80 נכנס אוסומי לזירה הקטנה של חקר האוטופאגיה. בגיל 43 הוא פתח מעבדה באוניברסיטת טוקיו והחליט לעשות את מה שאיש לא עשה לפניו – לפענח את הבסיס הגנטי של האוטופאגיה. "חיות המעבדה" שלו היו שמרים – בדומה לאלה שמשמשים אותנו לאפיית לחם ולהבשלת בירה. לשמרים יש יתרונות רבים כמודל מחקרי – קל מאוד לגדל אותם במעבדה, אפשר לשנות בקלות  את הגֵנים שלהם, ויש להם דמיון גנטי לא מבוטל לבני האדם.

מבחינת אוסומי היה לשמר יש יתרון משמעותי נוסף –הבועיות שלו, המכונות חלוליות (ואקולות), גדולות במיוחד, כך שאפשר לצפות בהן במיקרוסקופים פשוטים יחסית. הוא סיפר שכל המחקר נולד מהאהבתו למיקרוסקופים, ולדבריו הוא בילה שעות רבות פשוט בהתבוננות בחלוליות השמרים.

את פריצת הדרך הראשונה שלו תיאר אוסומי במאמר מ-1992. הוא הניח שאם ישתמש בשמרים שבעקבות מוטציות חסרים בהם אנזימים מפרקי חלבונים, האברונים המיועדים להריסה ייתקעו בחלוליות והוא יוכל לראות אותן. ואמנם, כאשר אוסומי הרעיב את השמרים הוא ראה הצטברות של אברונים וחומר תוך תאי בחלוליות. זו הייתה תגליתו הגדולה הראשונה – זיהוי האוטופאגיה בשמרים. עכשיו היה לו מודל רב עוצמה לחקר אוטופאגיה.

במחקר המשך מ-1993 השתמש אוסומי באותם שמרים חסרי אנזימים מפרקי חלבונים ויצר בהם מוטציות אקראיות נוספות. מתוך אלפי זנים של שמרים מוטנטים אקראיים הוא הצליח לזהות את הזנים שאצלם גם בתנאי הרעבה לא נוצרו הצטברויות של אברונים בחלוליות. השמרים בעלי המוטציות גם מתו מהר יותר בעקבות ההרעבה. כך זיהה  אוסומי את הגנים האחראיים על האוטופאגיה של השמרים: מוטציות בגנים האלו מנעו את התהליך, בלי אפשרות  לבצע "מיחזור", התאים הפכו רגישים במיוחד להרעבה. אוסומי מצא לא פחות מ-15 גנים כאלה. זאת הייתה הפעם הראשונה שמישהו זיהה גנים שאחראים לאוטופאגיה.

יש לציין שבאותה תקופה, האוטופאגיה לא הייתה "אופנתית". המאמרים של אוסומי התפרסמו בכתבי עת שאינם יוקרתיים במיוחד ולא זכו להערכה רבה בקהילה המדעית בזמן אמת. אוסומי טען שמבחינתו העיקר היה לעשות את מה שעניין אותו, דווקא מפני שאף אחד אחר לא עשה את זה לפניו. אבל בהדרגה הוא פתח את הדלת למאמרי המשך רבים, שמצאו גנים דומים לאלה שזיהה אוסומי גם אצל יונקים ולבסוף גם אצל בני אדם. כשאוסומי החל לעבוד על אוטופאגיה התפרסמו בעולם כעשרה מאמרים בממוצע בנושא בשנה. כיום מתפרסמים כ-3,000 מאמרים כאלה בשנה.

מחקר לא אופנתי על מוטציות של שמרים, שהוביל לפרס נובל ברפואה. יושינורי אוסומי | מקור: ויקיפדיה
 

תפקידי האוטופאגיה

ההערכה הרבה שאוסומי זכה לה איננה מקרית – בשני העשורים האחרונים התברר שלאוטופאגיה יש תפקידים מהותיים רבים והיא גם קשורה למחלות רבות, בעיקר אלה שמתפרצות בגיל מאוחר. במהלך ההזדקנות יעילות האוטופאגיה פוחתת, ובמקביל אברוני התאים צוברים נזקים והתפקוד שלהם נפגע. על כן פעילות תקינה של תהליך האוטופאגיה מקושרת לעיכוב הזדקנות. כשחיזקו את האוטופאגיה באמצעים כימיים הצליחו חוקרים להאריך את חייהם של זבובים ועכברים.

מעניין לציין שדבר נוסף המפעיל את האוטופאגיה הוא צמצום צריכת קלוריות. הוכח גם שהמנגנון הזה מאריך חיים, אפילו אצל קופים.

מאז סוף שנות ה-90 חקר האוטופאגיה התרחב גם לתחום הסרטן; הוכח כי פגיעה באוטופאגיה מעודדת את יכולתם של תאים סרטניים ליצור גידולים, ושבמקרים אחרים תאים סרטניים משתמשים באוטופאגיה כדי להגביר את שרידותם. הקשרים המורכבים האלה אינם מובנים עדיין במלואם. מחקרים שנעשו מאז קשרו בין אוטופאגיה גם למחלות לב, שרירים וסוכרת.

מחלות עצבים רבות, כמו אלצהיימר ופרקינסון, נגרמות מהצטברות של חלבונים בעייתיים, שפוגעים בתפקודם של תאי עצב. מתברר כעת שהמחלות הללו מתאפיינות גם בפגיעה במנגנוני האוטופאגיה. השיבוש בפעילות המנגנון גורם לפגיעות בתפקוד מערכת העצבים, כפי שהודגם בניסויים בעכברים. גם מחלת הנטינגטון, שהיא מחלת עצבים גנטית שתוקפת חולים באמצע החיים, מתאפיינת באוטופאגיה פגומה. הגברת פעילות המנגנון באמצעים כימיים משפרת את תסמיני המחלה בעכברים.

לבסוף, אוטופאגיה קשורה גם לתפקוד מערכת החיסון. במהלך האבולוציה למדו חיידקים, נגיפים וגורמים מזיקים אחרים להתיישב דווקא באברונים תוך תאיים, בניסיון להתחמק מהשמדתם בתוך התא. על כן, באמצעות האוטופאגיה, התא מסוגל להיפטר מהאברונים "המזוהמים" הללו ולהשמיד אותם יחד עם הפולשים. פגיעה באוטופאגיה מפחיתה את יכולתה של מערכת החיסון להילחם נגד מזיקים, דבר העשוי להסביר את היחלשות מערכת החיסון בגיל זיקנה.

אם כן, דווקא המחקר האזוטרי כביכול של אוסומי, שבסך הכל רצה להשביע את סקרנותו בנוגע לתהליך תאי שחסרו הכלים הטכניים להבנתו, הפך לאבן דרך. הבנת תהליך האוטופאגיה עשויה לסייע לנו להתגבר על מגוון רב של מחלות ואולי אפילו להאט את תהליך ההזדקנות. קשה להאמין שהכל החל מניסויים בשמרים ובמיקרוסקופ פשוט.