שינוי גנטי קטן
לחיים ארוכים יותר

דוריאן גריי, גיבור ספרו הנודע של אוסקר ויילד, רצה להישאר צעיר ונאה לעולמי עד. וולדמורט, שרדף את הארי פוטר לאורך שבעת ספרי הסדרה, רצה לחיות לנצח, ונדמה כי כמעט כולנו חולמים לחיות חיים ארוכים ובריאים. כעת עשו מדענים עוד צעד מבטיח לקידום המטרה, כשמצאו דרך להאריך את חייהם של דגי קילי (Nothobranchius furzeri) המשמשים לחקר הגנטיקה של הזקנה. אולם הדגים לא ייהנו מהתוספת זמן רב – אחרי הכול, הקילי נבחר להשתתף בניסוי בשל תוחלת חייו הקצרה ממילא, שעומדת על 6-4 חודשים בלבד.

תהליך ההזדקנות של הגוף, והתופעות שנלוות לו לפעמים, כמו הידרדרות החשיבה והזיכרון, מושפע במידה רבה מירידה הדרגתית באיכות תהליכי חילוף החומרים (מטבוליזם) שמתרחשים בגוף. חילוף החומרים הוא למעשה שורה ארוכה של תהליכים כימיים הקשורים לעיבוד מרכיבי המזון שצרכנו, ובעיקר להפיכתם למולקולת אנרגיה בשם ATP, החיונית לכל פעולה שמתרחשת בתא החי.

אחד האתגרים בחקר הזִקנה הוא הזמן. רוב בעלי חיים שבהם נוהגים להשתמש למחקרים ביולוגיים ופיזיולוגיים, כמו עכברים או דגי זברה, חיים תקופה ארוכה יחסית, דבר שמעכב מאוד מחקרים שעוסקים בשלבי החיים המאוחרים. מאחר שדג הקילי אינו מאריך ימים, הולך וגובר בשנים האחרונות השימוש בו לחקר הביולוגיה של הזיקנה. כעת צוות מחקר, בהובלת החוקרות תהילה אטלן (Atlan) וגוון אסטרה (Astre) מהאוניברסיטה העברית, הנדס לראשונה שינוי גנטי שמאריך את תוחלת החיים של דגי קילי. עם זאת, מסיבה שאינה ברורה עדיין השינוי משפיע על הזכרים בלבד, ופוסח על הנקבות.

משמש לחקר הביולוגיה של הזקנה בזכות תוחלת חייו הקצרה. דג קילי צעיר (למעלה) ודג זקן | צילום: איתמר הראל

ניהול אנרגיה משופר

מחקרים קודמים הראו כי עלייה בפעילותו של אנזים בשם AMPK, שפועל כמעין חיישן של מאזן האנרגיה בתא, האריכה את חייהן של תולעי C. elegans ושל זבובי תסיסה. לחיישן הזה יש חשיבות רבה במצבי רעב או פעילות גופנית: בדרך כלל יצור חי מספק את צורכי האנרגיה שלו ישירות מהמזון שהוא אוכל באופן שוטף. אך כשאספקת המזון לא עונה על כל הצרכים, הגוף ינצל את מאגרי האנרגיה העודפת שאגר בתקופות של שפע, למשל סוכרים ושומנים. התא מקבל את ההחלטה לגשת למחסני האנרגיה בזכות החיישן שמודיע לתא שהאיזון בו הופר.

אולם במעבר לבעלי חיים שדומים הרבה יותר לאדם מבחינה ביולוגית, כגון עכברים, התגלתה בעיה. כשהגבירו או הפחיתו את פעילות החיישן אצלם, הם חלו. במחקר החדש החליטו החוקרים לנקוט גישה אחרת. "חיישן אנרגיה בתא הוא מנגנון מורכב מאוד, שמעורב בהרבה תהליכים בגוף", מסביר ראש קבוצת המחקר איתמר הראל. "חיפשנו דרך עקיפה שבאמצעותה נוכל להשפיע על פעילות החיישן בלי להזיק למבנה שלו. במקום לפגוע בחיישן, בחרנו לשנות את המרכיבים שהוא מזהה".

החוקרים עשו שינוי (מוטציה) בגֵן שתפקידו לייצר חלבון, המרכיב את אחת המולקולות שהחיישן התאי יודע לזהות. כפי שקיוו החוקרים, ירידה שנרשמה ברמת פעילות החלבון שינתה את דפוס התגובות של חיישן האנרגיה והאריכה את משך חייהם הממוצע של דגי הקילי בכ-20 אחוז.

"צום לסירוגין" מאריך את תוחלת החיים של הדגים. הצלחת ריקה ברוב שעות היום | מקור: Oleksandra Naumenko, Shutterstock

החוקרים הבחינו בכמה שינויים שכנראה תרמו להארכת תוחלת החיים של הדגים. ראשית, דגים עם הגֵן המהונדס המשיכו להציג גם בגיל מבוגר דפוסי חילוף חומרים דומים מאוד לאלה שנצפו אצל דגים צעירים, כגון שליטה טובה ברמות הסוכר בדם ועמידות גבוהה להשמנה. בחינה של כלל המנגנונים הביולוגיים שהשתנו בעקבות המוטציה העלתה שהתאים שלהם הציגו תהליכי חילוף חומרים אופייניים לצום, גם כשצרכו מזון באופן סדיר.

כדי לבחון שאכן השינוי הגנטי הוא זה שעורר את תאי הדגים להפגין דפוסי חילוף חומרים המאפיינים הרעבה, עשו החוקרים ניסוי נוסף. הפעם גידלו דגים עם הגֵן המהונדס או בלעדיו בשגרת האכלה הקרויה "צום לסירוגין", שצברה בשנים האחרונות פופולריות לא מעטה בציבור. לשיטה יש כמה סגנונות מקובלים, שהפופולרי מביניהם הוא צום רצוף של 16 שעות וריכוז כל האכילה בשמונה השעות הנותרות.

נמצא שכל הדגים שצמו לסירוגין, כולל הנקבות, חיו חיים ארוכים יותר מדגים רגילים שלא צמו. למרבה ההפתעה, אצל אלה שצמו לסירוגין לא נמצא שום הבדל בתוחלת החיים בין הדגים המהונדסים לאלה שלא עברו שינוי גנטי. הדמיון הרב בחילוף החומרים של הזכרים המהונדסים לדגים שצמו לסירוגין, שכנע את החוקרים שהשינוי בגֵן אכן מדמה את חילוף החומרים האופייני לצום.

צוות המחקר שלו הצליח להאריך את תוחלת החיים של דגי קילי זכרים. איתמר הראל בבית גידול של הדגים | באדיבות איתמר הראל

מה עם הנקבות?

שאלה גדולה עדיין זקוקה למענה: מדוע חיי הזכרים המהונדסים התארכו, אך תוחלת החיים של הנקבות נותרה ללא שינוי? נכון לעכשיו אין בידינו תשובה חותכת, אך החוקרים החלו לבחון את המנגנונים הביולוגיים הייחודיים שמושפעים מצום אצל נקבות, ולחפש דרכים להשפיע עליהם בלי צורך בצום אמיתי.

"מחקרים שנעשו על מינים רבים של בעלי חיים מראים שזכרים ונקבות מגיבים אחרת לצום", מספר הראל. "עכשיו, כשיש לנו מוטציה שמאריכה רק את חייהם של הדגים הזכרים, ואילו הצום לסירוגין משפיע על המינים באופן שווה, אני מאמין שנוכל לגלות גם את המנגנון הביולוגי הייחודי שיאריך גם את חיי הנקבות".

צוות המעבדה של הראל הנדס בינתיים גם עכברים שנושאים את אותו שינוי גנטי, כדי לבחון את השפעתו גם על יונקים. בעתיד הרחוק יותר הם מקווים שממצאיהם יובילו לפיתוח תרופה יעילה להרזיה ולהארכת החיים. תרופה כזאת תיצור בתאים האנושיים מצב מדומה של צום לסירוגין, שיביא אותם לאמץ דפוסי חילוף חומרים "צעירים" יותר, לפרק מאגרי שומן ועל ידי כך לעודד הרזיה, ואולי אף לשפר את איכות החיים של מקבלי התרופה.