על עכברים
ולא על אנשים

מחקר שהתפרסם בכתב העת Nature ב-20 באוגוסט מציג סיבה אפשרית לכך שבני אדם מגיבים לתרופות באופן שונה מעכברים: הבדלים בסוגי התאים שבקליפת המוח, ובייחוד בפעילות של גֶנים שממלאים תפקידי מפתח בתאים אלה. צוות של עשרות מדענים מִיֵין תאים במוחם של בני אדם ושל עכברים, לא לפי צורתם ומיקומם, כפי שנעשה במשך עשורים, אלא על פי הגֶנים שהם מבטאים. בין הממצאים העיקריים: תאי עצב "תואמים" של עכברים ושל בני אדם מראים הבדלים של פי עשרה ויותר בביטוי של גֶנים שמקודדים למולקולות מפתח במוח, כמו קולטנים למוליכים עצביים. כלומר, התוצרים שגנים אלו ״אחראים״ להם מיוצרים בכמות גדולה בהרבה.

המשמעות של הממצא הזה היא שתאי עצב ומעגלים עצביים המקשרים בין אזורי מוח שבעבר נחשבו ל״אנלוגיים״ בעכברים ובבני אדם, הם שונים באופן מאוד בסיסי. הבדלים אלה יכולים להסביר את ההבדל התהומי בין שני המינים בתגובתם לתרופות להפרעות כדוגמת סכיזופרניה, דיכאון, הפרעה דו-קוטבית ואוטיזם. "כל התרופות שאנשים מנסים לפתח פועלות על קולטנים או על מולקולות אחרות," אומר בריאיון הנוירוביולוג אד לאין (Lein) ממכון אלן (Allen) למדעי המוח שבסיאטל, שהוביל את המחקר. "אם הקולטן שהתרופה שלך אמורה לפעול עליו אינו זהה בבני אדם ובעכברים, היא תכוון למעגל העצבי הלא-נכון ותשפיע באופן שונה על מכרסמים ועל בני אדם חולים."

ד"ר אריק נסטלר (Nestler) מבית הספר לרפואה Icahn שליד בית החולים "הר סיני", שלא היה מעורב במחקר, כתב ב-2010 מאמר שבו ניתח כמה מהסיבות לכך שתרופות שפעלו היטב בעכברים נכשלו בבני אדם. אחת מהסיבות האלה היא הקושי להגדיר "עצבנות", "כפייתיות" או "דיכאון" בעכברים. ממצאי המחקר הנוכחי אינם פותרים את הבעיה, אבל יוכלו לסייע למדענים לפענח הבדלים בסיסיים בין הנוירוביולוגיה של שני המינים, ולמפתחי התרופות למחלות מוח – להשתמש טוב יותר במודלים של עכברים. "יש לנו מפת דרכים שתסייע לנו לקבוע עד כמה המודלים של מחלות מוח בבעלי חיים תקפים גם לבני אדם," הוא אומר.

בכל הנוגע לתקפות, נראה שיש הרבה לאן לשאוף. בשנה שעברה, מדענים תיארו את מצב הפיתוח של תרופות נוירופסיכיאטריות כ"משברי", בגלל הכישלון לשחזר ממצאים מעכברים לבני אדם: פחות מעשירית מהתרופות שנבדקות בניסויים קליניים, לאחר הצלחה בעכברים, מאושרות לשימוש. מדובר באחד מהאחוזים הנמוכים ביותר בכל קטגוריות המחלות. כריסטוף קוך (Koch), אחד מכותבי המאמר ונשיא מכון אלן, מוסיף: "אם ברצונך לרפא מחלות מוח בבני אדם, עליך להבין את הייחודיות של המוח האנושי."

הבדלים דרמטיים בין המינים

לאין ועמיתיו בודדו קרוב ל-16 אלף תאי עצב אנושיים מהפיתול הרקתי האמצעי (middle temporal gyrus) – תת-אזור של קליפת המוח שמעורב ברגשות, זיכרון ותפקודי מוח גבוהים אחרים, שהוא גם האזור ששיבוש בפעילותו מקושר למחלות פסיכיאטריות. התאים נלקחו מגופות ומפיסות מוח שהוסרו בניתוחים לטיפול באפילפסיה. החוקרים מיינו את התאים ל-75 סוגים שונים, והתאימו בינם לבין תאי עצב של עכברים על פי הגֶנים שהיו פעילים בהם. אולם ברבים מהתאים התואמים בבני אדם ובעכברים נמצאו הבדלים דרמטיים בביטוי הגֶנים; בכמה מהם, 18 אחוזים מהגֶנים הראו שינוי של פי עשרה לפחות.

ההבדלים הגדולים ביותר נמצאו בקולטנים לסרוטונין, מוליך עצבי שממלא תפקיד בתיאבון, מצב רוח, זיכרון, שינה ותפקודי מוח אחרים. לשני המינים יש קולטנים לסרוטונין בתאים תואמים, אך הגֶנים להם מתבטאים בכמויות שונות, ולמעשה הם כלולים בעשרת האחוזים של הגֶנים שמראים את ההבדלים הגדולים ביותר בין המינים. הבדלים אלה יכולים להוביל לפערים דרמטיים במספר הקולטנים בין עכברים לבני אדם. בקולטנים לגלוטמט, המוליך העצבי המעורר העיקרי במוח, נצפה שינוי מסוג אחר: הם הופיעו בסוגי תאים שאינם תואמים בין עכברים ובני אדם.

מחברי המאמר משערים שלהבדלים כה רבים בביטוי של גֶנים בעלי תפקיד מוגדר היטב בהעברת אותות ובקישור בין תאי עצב במוח יכולה להיות השפעה מצטברת על תפקודה של קליפת המוח. "עד כה הניחו כי למוליכים עצביים יש קולטנים באותם תאי עצב בעכברים ובבני אדם," אומר לאין. כיוון שזה אינו המצב, אומר לאין, "נראה שסרוטונין וגלוטמט משפיעים באופן אחר בשני המינים." כתוצאה מכך, תרופה שפועלת על מעגל עצבי של סרוטונין או של גלוטמט תשפיע על עכבר באופן שונה מאשר על אדם. נסטלר מסכם: "אמנם עכברים וחיות מעבדה אחרות יכולים להיות מודלים יעילים ביותר למחלות נוירופסיכיאטריות, אבל צריך לאמץ מבט יותר מפוכח עליהם."