כבר שנים ידוע שחומר תורשתי של האברון התוך תאי עשוי להשתלב ב-DNA שנמצא בגרעין. מחקר חדש מגלה שהתופעה קיימת גם במוח, אך אין לה קשר למחלות ניווניות של מערכת העצבים
המיטוכונדריה (ביחיד: מיטוכונדריון) הם אברונים בתאי הגוף שמפיקים אנרגיה עבור מנגנוני התא. אולם בניגוד לאברונים אחרים, למיטוכונדריה יש חומר תורשתי (DNA) משלהם המכונה DNA מיטוכונדרי, ושונה מה-DNA הגרעיני, שהוא החומר התורשתי העצמי של האורגניזם, אשר מאוחסן אצל כל היצורים המורכבים בתוך החלל המוגן של גרעין התא. חוקרים משערים שבעבר הרחוק המיטוכונדריון היה חיידק שהשתלב בתוך תא של יצור קדום ונטמע בו.
בשלושים השנים האחרונות התברר שההפרדה בין DNA מיטוכונדרי ל-DNA הגרעיני אינה מוחלטת – מקטעים של DNA מיטוכונדרי התגלו משולבים ב-DNA הגרעיני אצל עוד ועוד יצורים, החל בפטריות חד-תאיות כמו שמרים וכלה בבני אדם. באנגלית קוראים לזה Numt, קיצור של Nuclear mitochondria – מיטוכונדריה גרעיניים, או גרעין המכיל מיטוכונדריה. בעברית נקרא לזה כאן "גרמיט".
גרמיטים נחקרו מעט מאוד אצל בני אדם, ורק בתאי דם לבנים. המשמעות הרפואית של קיומם בתא אינה ברורה, אם כי מחקרים מצאו הצטברות גבוהה של גרמיטים בגידולים סרטניים. מחקר חדש הרחיב כעת את היריעה גם למוח האנושי, וחיפש קשר בין גרמיטים לבין מחלת ניווניות של מערכת העצבים.
קטעים של DNA מיטוכונדרי התגלו משולבים ב-DNA הגרעיני אצל עוד ועוד יצורים חיים. אילוסטרציה של ה-DNA המיטוכונדרי, מסומן כ-mtDNA, נכנס אל תוך הכרומוזום בגרעין ויוצר גרמיטים (Numt) | תמונה: Martin Picard laboratory at Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons
מבט אל תוך המוח
לצורך המחקר, שפורסם בכתב העת PLOS Biology, ניתחו החוקרים ריאן מילס (Mills) מאוניברסיטת מישיגן ומרטין פיקארד (Picard) מאוניברסיטת קולומביה, שתיהן בארצות הברית, נתונים גנטיים מתאי מוח של בני אדם. התאים נלקחו ממוחותיהם של חולים במחלות ניווניות של מערכת העצבים ומאנשים שמתו מסיבות אחרות, והנתונים שלהם נשמרו במאגרי מידע. בסך הכול נבדקו כ-470 דגימות מקליפת המוח הקדם-מצחית הגבית-צידית, 260 דגימות של המוח הקטן וכ-70 דגימות מקליפת המוח האחורית. בנוסף בחנו החוקרים כ-400 דגימות דם.
ראשית מצאו החוקרים הבדלים בהצטברות גרמיטים ברקמות השונות. רוב דגימות המוח הקטן לא הכילו DNA מיטוכונדרי בגרעיני התאים, והממוצע הסתכם ב-0.75 גרמיטים לדגימה. בדגימות קליפת המוח האחורית, לעומת זאת, הממוצע היה 1.7 גרמיטים, והוא עלה ל-4.1 גרמיטים לדוגמה בקליפת המוח הקדמית. בתאי דם לבנים הממוצע היה 3.5 גרמיטים לדגימה, אך הטווח היה רחב הרבה יותר: בעוד שמספר הגרמיטים במוח לא עלה על 30 לדגימה, בדם היו דגימות שהגיעו אפילו ל-300 גרמיטים. תאי הדם האדומים הם חסרי גרעין, ולכן לא אינם רלוונטיים למחקר כזה.
החוקרים משערים שההבדלים בין דגימות המוח הקטן לאלה של קליפת המוח טמונה בכמות המיטוכונדריה בכל סוג. במוח הקטן יש בממוצע אלף אברוני מיטוכונדריה בכל תא, בעוד שבשני הסוגים האחרים הכמות גבוהה פי ארבעה. לעומת זאת, לא ברור ממה נובע ההבדל בין הקליפה הקדם-מצחית לאחורית. בתאי דם לבנים כמות המיטוכונדריה נמוכה יותר ומסתכמת בכמה מאות, ונראה כי ריבוי הגרמיטים בהם נובע מקצב חלוקת התאים הגבוה שלהם, בשעה שרוב תאי העצב מפסיקים להתחלק בגיל צעיר.
החוקרים לא מצאו כל קשר בין מספר הגרמיטים בתאי המוח למחלות ניווניות של מערכת העצבים. עם זאת, נמצא במפתיע שמספר הגרמיטים בקליפת המוח הקדם-מצחית במוחות בריאים היה גבוה יותר אצל אנשים שמתו בגיל צעיר – בממוצע על כל אובדן של עשר שנות חיים נוספו שני גרמיטים בתאי המוח. נכון לעכשיו אין לחוקרים כל הסבר לקשר בין מספר הגרמיטים לבין מוות מוקדם.
החוקרים מצאו הבדלים בהצטברות גרמיטים ברקמות השונות של המוח. אילוסטרציה של מוח המורכב מ-DNA | תמונה: Lior Kirsch, 2016, PLOS Computational Biology, CC-BY 4.0
מיטוכונדריה גרעיניים וזיקנה
על מנת לבדוק את הקשר בין גרמיטים להזדקנות לקחו החוקרים דגימות תאים מאנשים בריאים, גידלו אותם בתרבית ובדקו את השתלבות ה-DNA המיטוכונדרי בגרעיני התאים במשך תקופה של עד שבעה חודשים. גידול תאים בתרבית מחקה במקצת את תהליך ההזדקנות, בכך שבתחילה התאים מתחלקים מהר, בערך פעם ביום וחצי, אך בהמשך הקצב דועך מאוד, עד לכדי חלוקה פעם בחודש בלבד.
נמצא שקצב השתלבות הגרמיטים בגרעיני התאים היה קבוע, ועמד על גרמיט אחד כל 12.6 ימים בממוצע, בלי כל קשר לקצב החלוקה – כלומר קצב ההזדקנות. הקצב עלה במקצת כשהוסיפו לתרביות את התרופות בדקסמתזון ואוליגומיצין, שמשפיעות על פעילות המיטוכונדריה בתאים. עלייה מהירה הרבה יותר נרשמה כשהשתמשו בתרביות תאים של חולי סינדרום לי (Leigh syndrome), מחלה תורשתית שבה פגם גנטי פוגע בצורה חמורה בפעילות המיטוכונדריה. בתרביות האלה קצב השתלבות ה-DNA המיטוכונדרי בגרעיני התאים עלה ל-3.7 גרמיטים בעשרה ימים.
עדיין לא ברור איך פועל המנגנון שמאפשר למקטעים של DNA מיטוכונדרי להשתלב בחומר התורשתי השמור בגרעין התא. מה שכבר מסתמן מהמחקר הנוכחי, ומכמה מחקרים אחרים, הוא שנזקים למיטוכונדריה מעלים את תדירות היווצרותם של גרמיטים. ייתכן שהסיבה לכך היא שאותם נזקים גורמים למקטעי DNA להיפלט מהמיטוכונדריה לנוזל התוך תאי, ומשם הדרך לגרעין קצרה יותר. כשהם כבר בגרעין, ייתכן שהשילוב שלהם בכרומוזומים מסתייע במנגנוני תיקון שברים ב-DNA. עדיין נותר לנו הרבה ללמוד על אופן היווצרות הגרמיטים ועל משמעותם, ולהבין אם הצטברותם במוח היא הסיבה לתמותה בגיל צעיר או שמא היא רק אחד התסמינים.
