לתקן את השמיעה
באמצעות הגֵנים

ליקויי שמיעה יכולים להופיע בצורות רבות. אחת מהן היא הפרעת ספקטרום נוירופתית שמיעתית (Auditory Neuropathy Spectrum Disorder,  או ANSD‏ בקיצור). הליקוי מתבטא בין השאר בשיבוש או בחסימה מלאה של העברת המידע השמיעתי מהאוזן למוח. הפגם נובע כנראה מפעילות לקויה של תאי השערה בשבלול האוזן – מבנה חשוב באוזן הפנימית שאחראי על הפרדת הצלילים, זיהוים  והעברתם למוח – או מבעיה בפעילות סיבי העצב המגיעים משם למרכזי השמיעה במוח.

לסוג החירשות הזה יכולות להיות סיבות רבות. אצל חלק מהנפגעים, הליקוי התרחש בעקבות מחלות נגיפיות כמו חצבת, חזרת או דלקת קרום המוח, שפגעו בהם בעודם עוּבָּרים, או עקב בעיות בהתפתחות עצבי השמיעה, חוסר חמצן או השפעה של תרופות שהאם לקחה במהלך ההיריון. במקרים אחרים הליקוי נובע מפגמים (מוטציות) בחומר התורשתי – ה-DNA של הילד. הגֵן הראשון שהתגלתה בו מוטציה הגורמת ל-ANSD נקרא אוטופרלין (Otoferlin). לפני שנה פרסמו חוקרים מסין מאמר שדיווח על טיפול מוצלח בעכברים באמצעות ריפוי גני. כעת הם מדווחים על הצלחה דומה של הטיפול גם על ילדים. גם חברת התרופות רג'נרון (Regeneron), שהתחילה בחודש מאי השנה ניסוי קליני אחר בריפוי גני של ילדים, דיווחה לאחרונה על ממצאים ראשוניים מבטיחים.

הפגם נובע כנראה מפעילות לקויה של תאי השערה בשבלול האוזן או של סיבי העצב המגיעים משם למרכזי השמיעה במוח. אילוסטרציה של מבנה שבלול האוזן, תאי השערה במצב תקין (משמאל) ופגום, וסיבי העצב | Axel Kock / Science Photo Library

קצר בתקשורת

הגֵן אוטופרלין מכיל את ההוראות לייצור חלבון שקושר יונים של סידן, כלומר אטומי סידן בעלי מטען חשמלי, לתאי השערה שבשבלול האוזן - התאים שמתרגמים את הרטיטות שיוצרים גלי הקול לאותות עצביים. הקשירה חשובה לאיחוי התאים עם בועיות של מוליכים עצביים – מולקולות שמאפשרות תקשורת בין תאי עצב. עקב המוטציה, החלבון שמיוצר אינו פעיל, תאי השערה לא יכולים לתקשר עם תאי עצב אחרים, כך שהמידע השמיעתי לא עובר הלאה ולא מגיע למוח.

בניסוי הסיני בעכברים השתמשו החוקרים בשיטה הקרויה ריפוי גני, שבה משתמשים בנגיף כדי להחדיר גרסה בריאה של הגֵן לתאים באזור המטרה. נגיפים מסוימים מתאפיינים ביכולת לחדור לתאים של יצורים אחרים ולשלב את החומר התורשתי שלהם ב-DNA של התא המארח, כדי לגרום לו לייצר נגיפים חדשים. במסגרת הריפוי הגני מסירים מהנגיף את ההוראות לשכפול הנגיף, ובמקומן מכניסים את הגֵן התקין שאמור להחליף את הגרסה הפגומה שאחראית לליקוי או למחלה התורשתית שמבקשים לרפא, ולייצר חלבונים תקינים.

בריפוי גני משתמשים בנגיף כדי להחדיר גרסה בריאה של הגֵן לתאים באזור המטרה. אילוסטרציה של ריפוי גני | Shutterstock, Science Project 101

חברי קבוצת המחקר של יילאי שו (Shu) מסין ביקשו לתקן כך את האוטופרלין הפגום, אולם הם נתקלו בבעיה – נגיפים, מטבעם, הם קטנים מאוד, ואורך ה-DNA שאפשר לאחסן בתוך הנגיפים ששימשו לניסוי אינו עולה על כ-5,000 חומצות גרעין – אבני הבניין (ה"אותיות") של החומר התורשתי. אורכו של הגֵן אוטופרלין, לעומת זאת, הוא כ-6,000 אותיות.על כן הנדסו החוקרים שני נגיפים, שבכל אחד מהם הייתה מחצית הגֵן, שמכיל הוראות ליצירת חצי מהחלבון. הם צירפו לשניהם רצף נוסף שתפקידו לאחות את שני חצאי החלבונים לחלבון אחד שלם ומתפקד.

כעת הזריקו את שני הנגיפים לנוזל האוזן הפנימית של גורי עכברים צעירים, בני לא יותר מיומיים. ההצלחה הייתה מרשימה. באוזן שבה הזריקו את הנגיפים נמצא שהשמיעה השתקמה באופן מלא. באוזן השנייה השיפור בשמיעה היה חלקי. באמצעות טכניקות צביעת תאים מצאו שהגֵן התקין נטמע בכל תאי השערה באוזן המטופלת וב-60 אחוז מהתאים באוזן השנייה.

לעכברים הצעירים היה יתרון שאין לבני אדם – הם נולדים בשלב שבו האוזן עדיין לא סיימה להתפתח, ולכן היא עדיין גמישה מאוד לשינויים. מאחר שהאוזן האנושית מסיימת להתפתח כבר במהלך ההיריון, החוקרים חזרו על הניסוי עם עכברים בני חודש, שהתפתחות האוזן שלהם הושלמה. הפעם עדיין נמצא שיפור משמעותי בשמיעה באוזן שלתוכה הזריקו את הנגיפים, אך לא תיקון מלא, והגֵן התקין זוהה בכ-65 אחוז מהתאים. באוזן השנייה השמיעה השתפרה רק מעט והחלבון נמצא בכ-35 אחוז בלבד מהתאים. 

אחת הילדות חזרה לשמוע באוזן המטופלת גם בלי עזרת שתלי השבלול. ילד קטן עם שתלי שבלול | Shutterstock, mady70

מעכברים לבני אדם

בעקבות ההצלחה פנו שו ועמיתיו לבדוק את האפשרות להשתמש בריפוי גני לטיפול בילדים חירשים באותה שיטה. לפי המדווח באתר MIT technology review, בהרצאה שנשא לאחרונה בבלגיה אמר שו כי הטיפול שיקם את השמיעה של ארבעה מחמשת הילדים שקיבלו זריקת נגיפים מהונדסים לנוזל האוזן הפנימית. משערים שהילד החמישי לא הראה שיפור מאחר שנדבק בעבר בנגיף דומה לזה ששימש לריפוי הגני, ומערכת החיסון שלו פיתחה עמידות לנגיף.

בכתבה הרחיב שו וציין שרמת השמיעה של הילדים הגיעה ל-65-60 אחוז באוזן המטופלת. אחת הילדות חזרה, לדבריו, לשמוע באוזן המטופלת גם בלי עזרת שתלי השבלול שהוקנו באוזניה כשהייתה בת שנתיים. עם זאת, יש לזכור שבינתיים מדובר בדיווח עיתונאי בלבד, ויש לחכות לפרסום מדעי רשמי שיאפשר בדיקה מדוקדקת יותר של הממצאים.

חברת רג'נרון, שעורכת אף היא ניסוי בריפוי גני של אוטופרלון באמצעות טכנולוגיה דומה, דיווחה גם היא בהודעה לעיתונות על הצלחה ראשונית מבטיחה. על פי הדיווח, ילד אחד בן שנתיים שקיבל את הטיפול הראה "ממצאים חיוביים", אך לא נמסרו פרטים נוספים פרט לכך שהמדדים של השמיעה שלו הראו שיפור לעומת המצב שקדם לטיפול.

בנוסף, גם חברת Akouos, שנרכשה לאחרונה על ידי ענקית התרופות אלי-לילי בכמעט חצי מיליארד דולר, מתכננת לפתח טיפולי ריפוי גני לאוטופרלין ולשורה של גֵנים נוספים הקשורים לאובדן שמיעה. תוצאות המחקר של שו בעכברים, והדיווחים המעודדים על שיפור בשמיעה אצל פעוטות ואף אצל ילדה בת 6, עשויות להיכנס בעוד זמן לא רב לסל הטיפולים הזמינים לילדים רבים שסובלים מליקויי שמיעה על רקע גנטי. העתיד ללקויי שמיעה נשמע טוב יותר מאי פעם.