בניסוי ראשון מסוגו הושתלו תאי כבד בקשרי הלימפה של אדם, במטרה שיתפתח מהם כבד זעיר – תחליף זמני עד שיימצא איבר בוגר מתאים להשתלה
כותרות שהופיעו לאחרונה באתרי חדשות המדע בישרו שמדענים גידלו רקמות כבד זעירות בבלוטות הלימפה של חולה כבד. במבט ראשון, הכותרת נראית תמוהה למדי – למה לגדל איברים זעירים דווקא בתוך בלוטות לימפה. ואם כבר, למה בכלל לעשות את זה בתוך הגוף, במקום צלחת תרביות במעבדה, כנהוג ברוב המעבדות המגדלות איברי אדם זעירים?
כשנכנסים לפרטים, הדברים מתחילים להתבהר. חברת הביוטכנולוגיה LyGenesis, שעומדת מאחורי השיטה, פיתחה אסטרטגיה יוצאת דופן לטיפול במחלות כבד חמורות, המבוססת על היכולת של בלוטות הלימפה לעודד את הגדילה וההתפתחות של איברי כבד זעירים. שיטת הטיפול משלבת את התכונות המיוחדות של הכבד לצד טבען של בלוטות הלימפה. בחודש מרץ השנה הכריזה החברה על חולה אנושי ראשון שעבר את הטיפול.
סופר-איבר
בשנת 2022 נעשו בישראל למעלה מתשעים השתלות כבד, אך מספר החולים הזקוקים להשתלה אף עלה מעט, מ-110 בשנה זו ל-112 ב-2023. בארצות הברית מתים מדי שנה כאלף איש בעודם ממתינים שיימצא להם תורם כבד מתאים. רבים אחרים אינם יכולים לעבור השתלה משום שמצבם הרפואי קשה מדי וסיכוייהם לשרוד את הניתוח נמוכים. על כן יש דרישה רבה לטיפולים שיאריכו את חיי החולים, ומוטב שגם ישפרו את מצבם הבריאותי ואת איכות חייהם.
במסגרת הטיפול החדש מפרידים תאי כבד (הפטוציטים) מכבד שלם שלא נמצא לו מועמד מתאים להשתלה, ומזריקים אותם דרך צנתר המוכנס לגרון לתוך אחד מקשרי הלימפה בבטן העליונה. תאי הכבד נחשפים שם לסביבה שמעודדת אותם להתחלק ולהפוך לכבד זעיר, ואף להשתלט על בלוטת הלימפה כולה כדי למלא נאמנה את שלל תפקידיו של הכבד. אם הטיפול החדש יעלה יפה הוא יאפשר להאריך את חיי החולים עד שיימצא להם תורם מתאים, וישפר את מצבם הבריאותי במידה מספקת כדי שיוכלו לעמוד בניתוח המורכב.
משימתו העיקרית של הכבד היא לווסת את החומרים שמגיעים ממערכת העיכול לדם, ולפרק חומרים רעילים לגוף. בנוסף הוא ממלא שלל משימות נוספות: לוחמה בזיהומים, הגנה חיסונית, הפרשת מרה, ייצור כולסטרול, המרת סוכרים לשומנים ועוד. למרות זאת, הרכב התאים בו חדגוני מאוד: יותר משמונים אחוז מהתאים השונים שמרכיבים את הכבד הם הפטוציטים.
עוד תכונה חשובה של הכבד היא היכולת שלו לגדול ולהתחדש. אומנם ההתחדשות אינה מושלמת, בשונה למשל מהאופן שבו שממית מצמיחה מחדש את זנבה, אבל אם תחתכו את הכבד לשניים, בחציו הנותר התאים יתחלקו בקצב מואץ והוא יחזור לנפחו המקורי. עם זאת, מבנהו יושפע מהפגיעה וכלי הדם לא ישובו למקומם המקורי. פגיעות חוזרות וממושכות בכבד, למשל אצל אלכוהוליסטים, אנשים שחשופים לרעלים או אנשים עם השמנת יתר, עלולות לגרום לשחמת הכבד – מצב שבו תיקון יתר הותיר בכבד צלקות שפוגעות בתפקודו.
הטיפול החדש מציע פתרון יצירתי שמאפשר לגדל כבד חלופי עבור חולים קשים. הוא משתמש לשם כך באזור שמהווה מעין חממה להתפצלות והתרבות של תאים חדשים – קשרי הלימפה.
הכבד באמת כבד – הוא שוקל כ-1.5 קילוגרמים. מכל האיברים בגוף האדם, רק העור כבד ממנו. הכבד (באדום) לצד הקיבה, הלבלב וכיס המרה | מקור: crystal light, Shutterstock
קרקע פורייה
אחד התפקידים העיקריים של מערכת הלימפה הוא להגן על הגוף מגורמים עוינים. קשרי לימפה, הידועים יותר בשם בלוטות הלימפה, מפוזרים באזורים רבים בגוף, ובכלל זה בית השחי, המפשעה, הצוואר, מתחת ללסת ועוד. בתוכם נמצאים תאים של מערכת החיסון שנקראים לימפוציטים. כשמערכת החיסון מזהה איום, למשל חיידק או נגיף, הלימפוציטים מתרבים במהירות ויוצאים להתקפה. התגובה הזאת אחראית לכך שבמצבי מחלה רבים חשים נפיחות בקשרי הלימפה.
קשרי הלימפה מספקים ללימפוציטים סביבה נוחה במיוחד לחלוקה תאית, שמאפשרת להם להתרבות. ייתכן שאותן תכונות גם מושכות לקשרי הלימפה תאים סרטנים שנפרדו מהגידול המקורי שלהם, ושזאת הסיבה לכך שכשיש חשד לגידול סרטני מחפשים גרורות קודם כול בקשרי הלימפה הסמוכים.
על סמך מחקרים קודמים שבהם גידלו הפטוציטים בבלוטות הלימפה, שיערו החוקרים שאותה קרקע פורייה לחלוקה תאית תוכל לסייע לתאי הכבד להתחלק במהירות וביעילות. בריאיון לכתב העת Nature הסביר מנכ"ל LyGenesis מייקל האפורד (Hufford) שיש בגופנו מאות קשרי לימפה, כך שאין מניעה להפוך אחדים מהם לחממות גידול של כבדים זעירים.
יש מספיק קשרי לימפה בגוף כדי להשאיל אחדים מהם לייצור כבדים זעירים. מערכת הלימפה וקשרי הלימפה של האדם | מקור: Pikovit, Science Photo Library
תחליף ראוי אך מוגבל
לפני הניסוי הנוכחי, הטיפול נבחן על כמה בעלי חיים, לרבות חזירים. החוקרים פגעו בתפקודי הכבד של החזירים, ואז השתילו את התאים לקשרי הלימפה שנבחרו, באמצעות צינורית שהוחדרה מהפה. תוך כחודשיים אימצו התאים מבנה תלת-ממדי המזכיר את הכבד, וחלק מהתאים בו אף הפרישו מרה כפי שעושה הכבד.
כעת יצטרכו בחברה להמתין עד שיהיה אפשר לבחון את הצלחת הטיפול בגופו של המטופל האנושי הראשון. אם מצב בריאותו ישתפר ויימצא שהטיפול בטוח, בכוונתם לגייס 12 חולי כבד נוספים לניסוי קליני נוסף, שתוצאותיו יפורסמו כנראה בשנת 2026.
לכבדים הזעירים יש כמובן גם מגבלות: סביר להניח שהם לא ימנעו את הסכנות הנשקפות לחולים מהכבד הפגוע שלהם, כגון הסיכון לדימום פנימי מהצלקות שהצטברו על גבי הרקמה. האפורד מקווה שהטיפול שהם מציעים יסייע לחולים לשרוד זמן רב יותר בהמתנה להשתלה, או ישפר את מצבם הבריאותי במידה שתאפשר להם לעבור ניתוח להשתלת כבד בהמשך הדרך.
החוקרים גם מקווים שבעתיד יתאפשר להשתמש בתאים שיוצאו מגופם של המטופלים עצמם, בלי צורך בהשתלת תאי כבד מתורם זר. כך, לדבריהם, יתבטל הצורך ללוות את השתלת התאים בתרופות לדיכוי מערכת החיסון, והסכנה לדחיית השתל תקטן באופן משמעותי. בנוסף, החוקרים מתכוונים לבצע ניסויים נוספים בבעלי חיים, שבהם ינסו לגדל סוגים נוספים של רקמות זעירות בבלוטות הלימפה, כמו תאי לבלב או תאי כליה.
הסרטון של חברת LyGenesis מסביר את ההיגיון של הטיפול ומציג איך הוא מתבצע:
