זריקה אחת
וזה עובר

בשנים האחרונות הולך וגובר השימוש בטכנולוגיות לתיקון גֵנים פגומים שמחוללים מחלות תורשתיות. עתה דיווחו חוקרים על טיפול ניסיוני מוצלח נוסף, המשלב שתי טכנולוגיות חדשניות – עריכת גֵנים באמצעות קריספר (Crispr) לצד שימוש בטכנולוגיית הובלה הדומה לזו של חיסוני ה-mRNA, כדי להביא את מערכת עריכת הגֵנים לאיבר הרצוי בגוף ולהפעיל אותה שם.

אנגיואדמה תורשתית היא מחלה גנטית נדירה, שבה מתפתחות בצקות מתחת לעור וברקמות ריריות כגון הלוע, המעיים ואיברי המין. נוסף על העיוותים החיצוניים והכאבים העזים, המחלה יכולה לגרום לבעיות בריאות חמורות ואף מסכנות חיים: בצקות במעי עלולות לחסום את מעבר הצואה, ואילו בצקות באזור הלוע והגרון עלולות להסתיים במוות מחנק.

המחלה נגרמת מפגם בגֵן שתפקידו לרסן את ייצור החלבון ברדיקינין (Bradykinin), אשר גורם לנימי הדם להתרחב, בעיקר באזורי דלקת. כמות גבוהה מדי של החלבון עלולה להביא לדליפה של נוזלים מנימי הדם לרקמה הסובבת אותם ולהתפתחות של בצקת. עקב רמת הברדיקינין הגבוהה בדמם של החולים, כל גירוי קטן או מכה קלה, שאצל אדם בריא יסתיימו בתגובה מקומית חלשה של מערכת החיסון, עלולים להביא להתנפחות של כל האזור. לעיתים בצקות עשויות להיווצר גם בלי שום גורם ברור. הטיפול במחלה כולל עירויים תכופים של החלבון שמרסן את ייצור הברדיקינין, או מתן תרופות שמשבשות את פעילות האנזים קליקראין (Kallikrein), האחראי על ייצור הברדיקינין, בעיקר בכבד.

נוסף על העיוותים החיצוניים והכאבים העזים, המחלה יכולה לגרום לבעיות בריאות חמורות ואף מסכנות חיים. יד של חולת אנגיואדמה תורשתית | ויקימדיה, LucyHAE

להזריק עורך לדם

במחקר הנוכחי, שפורסם בכתב העת New England journal of Medicine, צוות חוקרים בינלאומי בחן שיטה לריפוי המחלה על ידי מנגנון עריכת גֵנים שיפגע בגֵן שאחראי על ייצור האנזים קליקראין. השערתם הייתה שכך יפחת ייצור הברדיקינין בגוף והבצקות יתמעטו.

עריכת הגֵנים נעשית באמצעות מערכת בשם קריספר (Crispr), שמורכבת משני חלקים: חלבון בשם Cas9, שיודע לחתוך DNA, ומולקולת RNA קצרה שתפקידה להביא אותו למקום המתאים ב-DNA שצריך לחתוך. כשמבקשים לתקן גֵנים פגומים דרוש גם מרכיב שלישי – פיסת DNA עם המידע התקין. אולם הפעם החוקרים רצו רק לחבל בתפקוד הגֵן. כשחותכים DNA באמצעות קריספר, מופעלים בגרעין התא מנגנונים שתפקידם לתקן את החומר התורשתי הפגוע, אך לעיתים התיקון אינו מושלם ונוצר שינוי קטן במקום החיתוך. במקרים רבים השינוי הזה יפגע בפעילות הגֵן – והמטרה תושג. אם התיקון יהיה מושלם, מערכת קריספר תחתוך שוב ושוב, עד שייווצר פגם, או עד שהמערכת תפסיק לפעול.

לצורך הטיפול יצרו החוקרים מולקולת RNA שליח (mRNA) שתורה למנגנוני התא לייצר Cas9. למולקולה הזאת הוסיפו את מולקולת ה-RNA הקצרה של הקריספר ועטפו אותן יחד במעטפת שומנית, שנספגת בעיקר בתאי הכבד. כך וידאו שהמערכת לא תתחיל לפעול לפני שתגיע למקום שבו היא נחוצה. כמו כן, השימוש ב-RNA במקום DNA הבטיח שהמערכת תפעל לתקופה קצרה בלבד, עד שמנגנוני התא יפרקו את המולקולות.

החוקרים נתנו את המולקולות העטופות לעשרה חולי אנגיואדמה תורשתית, באמצעות עירוי לדם. ילד מקבל עירוי | Shutterstock, Aggie 11

החוקרים נתנו את המולקולות העטופות לעשרה חולי אנגיואדמה תורשתית, באמצעות עירוי לדם. החולים חולקו לשלוש קבוצות שקיבלו מינונים שונים. בגלל מיעוט החולים ואופי המחלה הקשה, כל החולים קיבלו טיפול אמיתי, בלי לערוך השוואה לטיפול דמה (פלצבו). במקום זה החוקרים השוו את תדירות הבצקות לפני הטיפול ואחריו.

מעקב אחרי המטופלים העלה שתופעות הלוואי של העירוי בכל המינונים היו קלות וחלפו במהירות, בדומה לחיסוני ה-RNA, כך שמסתמן שהטיפול בטוח לשימוש. רמות הקליקראין בדם ירדו באופן דרמטי בתוך שבוע, עד כדי 35-10 אחוז מהרמה ההתחלתית, בהתאם למינון שקיבלו. הרמות נשארו באותה רמה נמוכה למשך כל תקופת המעקב, שנמשך עד 48 שבועות. מכאן אפשר להסיק שהטיפול אכן פגע בייצור החלבון, אך לא עצר אותו לגמרי.

תדירות הבצקות של החולים פחתה בהדרגה, עד שאחרי 16 שבועות איש מהחולים לא חווה התקף נוסף – פרט לחולה אחד שלקה בבצקת קלה עקב פציעת ספורט, שהחלימה בתוך יומיים ללא טיפול תרופתי. שישה מהחולים, שקיבלו במקביל תרופות למחלה, הפסיקו לקחת אותן אחרי 5.5-2.5 חודשים מתחילת הטיפול, מכיוון שכבר לא היה בכך צורך.

הממצאים מעידים על הצלחה רבה של הטיפול ונושאים עימם בשורה מעולה לחולים. כעת החוקרים מתכוונים להרחיב את המחקר לחולים נוספים, ולהמשיך לעקוב אחרי מצב המטופלים במשך 15 שנה, כדי לוודא שמצבם נשאר יציב ולזהות במקרה הצורך תופעות לוואי ארוכות טווח.