השבבים שמרכיבים אדם

תרופות עוברות תהליך ארוך מאוד עד שהן מאושרות ומגיעות אל החולים. עוד לפני הניסויים הקליניים, כלומר על בני אדם, התרופות נבדקות על תרבית של תאי אדם במעבדה ועל בעלי חיים. מעבר לשיקולים המוסריים המעורבים בניסויים על בעלי חיים, התהליך גם אינו מאוד יעיל:  לאחר השקעה של כמה שנים ומיליארדי דולרים, "כשישים עד תשעים אחוזים מהתרופות שמיטיבות עם בעלי חיים נכשלות בבני אדם", אמר ד"ר בן מעוז, מהמחלקה להנדסה ביו-רפואית ומבית ספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב. "מצב זה גורם לחוקרים בכל העולם לחפש הליכים חלופיים לפיתוח תרופות". 

ברור שאי אפשר להסתמך רק על ניסויים בתרביות תאים רגילות – תאי לב, למשל, שבגדלים במצע נוזלי בצלחת פטרי מתנהגים ומגיבים באופן שונה מאוד מהאיבר השלם. כדי למצוא לכך פתרון, החלו מדענים לפתח איבר על שבב (Organ on a Chip) – תרביות מיוחדות שמיוצרות בהנדסת רקמות, ובהן תאים של איבר מסוים גדלים על מצע מתאים בתוך מחסנית פלסטיק. ייחודו של השבב הוא בכך שהוא מדמה את פעולתו של האיבר: אם מדובר בלב-על-שבב, הוא יהיה מורכב מתאי לב שמתכווצים יחד ושואבים נוזל, כליה-על-שבב יכולה לסנן נוזל כפי שעושה כליה, וכן הלאה. האיבר-על-שבב יכול לכלול גם את המגע והתקשורת בין רקמות שונות, כמו למשל בין תאי עור וכלי הדם. הוא מקבל מזון וחמצן מנוזל דמוי-דם, שגם מפנה ממנו את הפסולת. 

חוקרים מאוניברסיטת הרוורד היו הראשונים שייצרו איבר-על-שבב לפני כעשור, במקרה זה ריאה שהם חשפו לננו-חלקיקים כדי לבדוק את תגובתה. מעוז פיתח שבב המדמה את מחסום הדם-מוח, כדי לבדוק כיצד תרופות חודרות מזרם הדם אל המוח. פיתוחים אחרים כוללים שבב של מעי, שבב של לב, ואפילו שבב המדמה כלי דם של חולה אבולה. אלא שלכל השבבים האלו יש בעיה יסודית אחת: הם מייצגים איבר יחיד, ואילו בגוף האמיתי כל איבר הוא חלק ממערכת שלמה.

תרופה שפועלת על הלב, למשל, לרוב אינה מגיעה ללב בצורה ישירה. אם מדובר למשל בכדור שנלקח בבליעה, התרופה מגיעה קודם כל למעי, שסופג אותה ומעביר אותה לזרם הדם. מהדם היא מגיעה ללב, אבל גם לכבד, שמפרק אותה, ולכליות, שמסננות אותה מהדם ומעבירות לשתן. היעילות של התרופה תלויה בכל השלבים האלו, והם יקבעו כמה חומר פעיל יגיע ללב. בנוסף, ייתכן שהתרופה ללב גורמת לתופעות לוואי בעור או בריאות, אך ניסוי שיבוצע בעזרת שבב לב בלבד לא יוכל לגלות זאת. בנוסף, האיברים משפיעים זה על זה: חומרים שמפרישים תאים במעי עשויים לשנות את פעילותם של תאי הכבד, הלב, או המוח. 

החוקר הבנוי משבבים

למחקר המתפרסם כעת שותפים 57 חוקרים, בהובלתם של מעוז ואנה הרלנד (Herland) שעבדו  יחד בהרוורד. הם פיתחו מערכת שמשלבת עד עשרה איברים-על-שבב, ומקשרת ביניהם ליצירת מעין "גוף אדם-על-שבב". המערכת, המכונה "אינטרוגטור" (Interrogator, "חוקר"), מכילה שבבים שונים בתוך אינקובטור, כל אחד מהם מחובר לנוזל המדמה דם שמספק להם מזון ומפנה פסולת, ומיכשור רובוטי שואב את הנוזלים שיוצאים מאיבר אחד ומעביר אותם לאיבר הבא בתור. בכל שלב אפשר ליטול  דגימה מהנוזל לבדיקה, או להחדיר אליו חומרים שהחוקרים מבקשים לבדוק את השפעתם.

"היו כמה אתגרים בפיתוח של המערכת" אמר מעוז לאתר מכון דוידסון. "אחד מהם היה לפתח את הנוזל שהתאים נמצאים בו. בגוף שלנו כל התאים ניזונים מהדם, אבל בתרביות תאים, לכל סוג תא יש את ה'מרק' שלו. היינו צריכים לפתח מעין דם מלאכותי שיתאים לכל האיברים". אתגר נוסף היה ליצור מערכת מודולרית, שבה הנוזלים לא עוברים בקו ישר מאיבר א' לאיבר ב' ואז לאיבר ג', אלא שבה אפשר לחבר כל איבר לכל איבר אחר, ואפשר להחליף את החיבורים בקלות. החוקרים עשו זאת באמצעות זרוע רובוטית שמעבירה את הנוזלים, במקום בצינורות שמחברים בין כל שני שבבים.

מעוז מדמה את המערכת למכונה אוטומטית למכירת ארטיקים: בלחיצה על כפתור מסוים, המכונה שולחת זרוע לקופסה הרצויה ומוציאה את הארטיק המבוקש. בדומה לכך, במערכת ה"חוקר" אפשר לשנות בקלות את הקשרים בין האיברים באמצעות הוראות לזרוע מהיכן לקחת נוזלים ולאן להעביר אותם. "הייחודיות של המערכת היא שאפשר ממש לדמות אינטראקציה בין איברים", הדגיש מעוז. "להכניס תרופה למעיים, ולקחת את הנוזלים מהמעיים לכבד, מהכבד לאיבר המטרה, ומשם לכליה. אבל אם רוצים לבדוק השפעה על המוח, אפשר לחבר גם את המוח, או את הריאה, או כל איבר אחר".

המערכת כוללת גם מיקרוסקופ שאפשר לכוון לכל אחד מהשבבים. "זה העיניים שלנו בתוך המערכת", אמר מעוז. כך אפשר לבדוק את מצב התאים ולראות אם התרופה שנחשפו אליה פגעה בהם או השפיעה על המבנה שלהם, בלי שיהיה צורך לנתק אף חלק מהמערכת. 

משלבת עד עשרה איברים-על-שבב. מערכת החוקר, מבט מהצד |צילום: Wyss Institute at Harvard University

החוקר נוטל תרופות

החוקרים פירטו את פעילותו של ה"אינטרוגטור" בשני מאמרים, שהתפרסמו יחדיו באותו גיליון של כתב העת Nature Biomedical Engineering. במאמר הראשון הם תיארו כיצד המערכת פועלת, על ידי חיבור זה לזה של שמונה שבבים זה לזה,  המדמים מעי, כבד, כליה, ריאה, לב, עור, מחסום דם-מוח ומוח. המערכת פעלה במשך שלושה שבועות, כאשר האיברים-על-שבב "חיים" ומתפקדים. במאמר השני בחנו החוקרים את יכולתו של האינטרוגטור לדמות את התהליכים שעוברים על תרופות כאשר חולה נוטל אותן. 

התרופה הראשונה שבדקו הייתה ניקוטין, שנלקחת דרך הפה. לשם כך חיברו החוקרים שבב מעי, שאליו הוכנסה התרופה, עם שבב כבד ושבב כליה, וכך יכלו לראות בדיוק כיצד ובאיזו מהירות הניקוטין נספג לדם, מפורק ומסונן החוצה מהדם. התרופה השנייה הייתה ציספלטין, שמשמשת כתרופה לסרטן. היא מוזרקת לרוב ישירות לזרם הדם, וכך גם הכניסו אותה החוקרים למערכת. בניסוי זה לא היה צורך בשבב של מעי, אך בנוסף לשבבי הכבד והכליה חיברו החוקרים גם שבב של מח עצם, שכן לציספלטין יש השפעה משמעותית על רקמה זו.

את תוצאות הניסוי השוו החוקרים לנתונים מניסויים בבני אדם, ומצאו שהמערכת מתפקדת בצורה דומה מאוד. "הראינו שהמערכת נותנת תוצאות שיכולות להיות מתורגמות לתוצאות קליניות", אמר מעוז.

"כלי חזק מאוד לחקר הפיזיולוגיה של האדם". ד"ר בן מעוז | צילום: אוניברסיטת תל אביב

פנים (ואיברים אחרים) לעתיד

האם מערכת כזו, של "גוף אדם-על-שבב", תוכל אי פעם להחליף ניסויים בבעלי חיים? 

לפני שנגיע לשם, החוקרים צריכים להתגבר על כמה מכשולים. יש כמה מערכות גוף שאיש עדיין לא הצליח לדמות על שבב, ביניהן המערכת האנדוקרינית, שתפקידה לייצר הורמונים ולשחרר אותם לדם בתנאים מסוימים, והלבלב, שחלק מתאיו קשה מאוד לגדל בתרבית. אולי האתגר הגדול ביותר היא מערכת החיסון. בשביל לתפקד באופן דומה למציאות, המערכת הזו לא יכולה לשכון על שבב אחד, ועליה לעבור בין כל ה"איברים" בגוף. בנוסף, התאים המרכיבים את כל השבבים במערכת צריכים להיות זהים גנטית, אחרת מערכת החיסון תתקוף אותם. 

מגבלה נוספת היא העובדה שהשבבים קטנים מאוד, ומכילים לרוב כמה עשרות אלפי תאים, לעומת מיליארדי התאים שמרכיבים איברים אמיתיים. בכל זאת, כבר היום מִנְהָל התרופות והמזון האמריקאי תומך בפיתוח הטכנולוגיה הזו ככלי מסייע לפיתוח תרופות, לצד ניסויים בבעלי חיים. התקווה היא, אמר מעוז, שיום אחד היא תוכל להחליף אותם לחלוטין. "יש דברים שאפשר לגלות רק בטכנולוגיה הזו", הוסיף. "זה כלי חזק מאוד לחקר הפיזיולוגיה של האדם".

שימוש עתידי נוסף בטכנולוגיה הזו הוא ייצור שבבים מתאים של אדם מסוים – כך יהיה אפשר ליצור מערכת של איברים-על-שבב שמותאמת לאותו אדם. כיום מדענים כבר יודעים כיצד לייצר תאי גזע, שיכולים להפוך לכל רקמה שהיא, מתוך תאים בוגרים של אדם. בעתיד, מעוז משער, נוכל להשתמש בטכנולוגיה הזו כדי לבנות "אינטרוגטור" פרטי לכל חולה, שעליו אפשר יהיה לבדוק את התרופות לפני שנותנים אותן למטופל עצמו, ולראות כיצד הן משפיעות ומה תופעות הלוואי שלהן.