אחרי המהפכה שחולל הקריספר בגנטיקה וברפואה, ייתכן שהשדרוג הבא יגיע דווקא ממנגנון שבאמצעותו נגיפים בטבע גוברים על מערכת ההגנה הזאת – מעין אנטי-קריספר
נגיפים הם טפילים שזקוקים לתאים של יצורים אחרים כדי להתרבות. כל נגיף מותאם לסוגי תאים ספציפיים ויכול להדביק רק אותם – למשל תאי עלה של צמח, תאי מערכת הנשימה של בני אדם וכן הלאה. במהלך האבולוציה פיתחו קורבנותיהם של הנגיפים שלל מנגנוני הגנה נגדם. אצל בני האדם ובעלי חיים רבים אחרים, מערכת החיסון לומדת וזוכרת נגיפים ומחוללי מחלות אחרים שבהם היא נתקלה בעבר, ומייצרת נוגדנים שמאפשרים לה להתגונן מפניהם ביעילות בפעם הבאה שניתקל בהם. גם חיידקים סובלים מהתקפות של נגיפים, וחלקם משתמשים במערכת הגנה בשם קריספר (CRISPR), שמדענים מצאו דרך להשתמש בה לעריכת שינויים ב-DNA – החומר התורשתי. מחקר חדש מצא כעת שנגיפים תוקפי חיידקים, שנקראים בקטריופאג'ים, פיתחו מנגנון נגדי שמנטרל את מערכת הקריספר שמסכנת אותם.
מערכת הקריספר של החיידקים מבוססת על רצפי DNA חוזרניים - מקטעים קצרים שחוזרים על עצמם, וזהים למקטעים שקיימים בחומר התורשתי של נגיף שנתקלו בו בעבר. כשאותו נגיף תוקף שוב את החיידק, החיידק יוצר באמצעות המקטעים האלה מולקולות RNA, שמורות למנגנוני התא לחתוך את החומר התורשתי של הנגיף וכך לנטרל אותו.
הנגיפים, מצידם, פיתחו במהלך מרוץ החימוש האבולוציוני עם החיידקים מערכות אנטי-קריספר המבוססות ברובן על כמאה משפחות שונות של חלבונים שמשבשים את פעולת הקריספר. בנוסף, חוקרים זיהו נגיפים שיש להם מקטעי DNA קצרים וכמעט זהים לרצפי ה-DNA החוזרניים של החיידקים. בניגוד לרצפים של החיידקים, אצל הנגיף המקטע הרלוונטי מופיע רק פעם אחת, וכולל שינויים קלים מהרצף החיידקי.
הנגיפים, פיתחו מערכות אנטי-קריספר המבוססות ברובן על כמאה משפחות שונות של חלבונים. שניים מחלבוני אנטי קריספר נצמדים למערכת הקריספר | Francisco j. Enguita / Science Photo Library
לנטרל את ההגנות
כעת, חוקרים מדנמרק ומניו זילנד מצאו שגם מקטע ה-DNA הקצר הזה פועל לנטרל את מנגנון הקריספר. מתברר שהמקטע הקצר מייצר גם הוא מולקולת RNA, השונה במקצת מאלה שמייצרת מערכת הקריספר של החיידק. על כן הם קראו למקטע הזה "RNA אנטי-קריספר", או Racr. כששילבו אותו בתוך נגיף אחר, שהתקשה מאוד לפני כן להדביק חיידקים בעלי מערכת קריספר, יכולת ההדבקה שלו גדלה פי מאה.
בהמשך מצאו החוקרים שה-Racr מתחבר לשניים מארבעת החלבונים שהקריספר משתמש בהם להפעלת המנגנון שאמור לחתוך את הנגיף שפלש לתוכו. נראה, אם כן, שמנגנון האנטי-קריספר הזה מתחרה בקריספר על החלבונים הללו, וכך מונע ממנגנון ההגנה החיידקי לפעול נגד הנגיף.
מקטע ה-DNA הקצר מייצר גם הוא מולקולת RNA, השונה במקצת מאלה שמייצרת מערכת הקריספר של החיידק, ומכונה "אנטי קריספר". השוואה של קריספר לעומת אנטי-קריספר, באדום: הבדלים ברצפים | גל חיימוביץ'
החוקרים ביקשו לבדוק אם מנגנון האנטי-קריספר משבש גם את יכולתו של החיידק ללמוד ולזכור נגיפים חדשים. לשם כך לקחו חיידקים שלא נתקלו בנגיף בעבר, והחדירו לתוכם מקטעי DNA של הנגיף, שחלקם כללו את הקוד של האנטי-קריספר וחלקם לא כללו אותו. נמצא שבלי ה-Racr, מקטעי הנגיף השתלבו במערכת הקריספר ויצרו את הרצפים החוזרים על עצמם האופייניים לה. לעומתם, כמעט שום חיידק שנתקל בנגיף עם אנטי-קריספר לא פיתח זיכרון של פרטיו ברצף הקריספר. המשמעות היא ש-Racr מגן על הנגיף לא רק ממערכות קריספר שכבר מכירות אותו, אלא גם מונע התפתחות של הגנה מפניו בעתיד.
בבדיקה שערכו החוקרים במאגרי מידע גנטי נמצאו כמעט 2,200 רצפים דומים ל-Racr, מהם תשעים אחוז אצל נגיפים שמדביקים חיידקים בעלי מערכות קריספר. 83 אחוז מהם גם התאימו לסוג מערכת הקריספר שקיימת אצל החיידקים שהם מדביקים, ולא לסוגי קריספר אחרים שיש לחיידקים אחרים. נוסף על כך מצאו החוקרים שפעמים רבות מקטעי האנטי-קריספר הללו נמצאים ליד גֵנים של חלבוני אנטי-קריספר, מה שמעלה את האפשרות שהמערכות המעורבות בפעילות האנטי-קריספר משתפות פעולה ביניהן.
מזה למעלה מעשר שנים הולך ומתפשט השימוש במערכות קריספר לעריכת DNA ו-RNA בתעשיות הביולוגיות, בחקלאות וברפואה, ואפילו נעשים ניסיונות להיעזר בשיטה לתיקון גֵנים פגומים בגוף האנושי החי. החוקרים מביעים תקווה ששימוש מושכל במערכות אנטי-קריספר לצד הקריספר יעזור ליצור מערכות קריספר מדויקות יותר, עם פחות שגיאות ופחות פעולות מיותרות. כך, המחקר החדש עשוי לשדרג את כל טכנולוגיות הקריספר בעתיד.
